Синдром Беквита-Видеманна (BWS)

Синдром Беквита-Видеманна – это генетически детерминированное заболевание, которое приводит к развитию гиперплазии у ребенка и повышенной предрасположенности к развитию некоторых видов рака. Этот синдром встречается у 1 из 13 700 новорожденных, независимо от расы и пола (только среди однояйцевых близнецов он гораздо чаще встречается у девочек).

Что такое синдром Беквита-Видемана?

Картина заболевания варьируется от ребенка к ребенку, что связано с множественными механизмами повреждения их генетического материала. Таким образом, несмотря на то, что классическими признаками, описанными в 1964 году Беквитом и Видеманном, являются гигантизм , гипертрофия языка и грыжа пуповины , не у всех пациентов с диагнозом BWS есть перечисленные симптомы из-за разнообразия симптомов. Существуют большие и меньшие критерии, на основании которых может быть поставлен диагноз синдрома.

Основные критерии:

дефект брюшной стенки – пупочная грыжа, то есть наличие органов, например кишечника, печени или, реже, других органов в сумке за пределами брюшной полости ребенка,
макроглоссия – увеличение языка,
макросомия – слишком высокий рост и вес ребенка по отношению к сверстникам,
ямочки и / или посевы до ушей,
увеличение внутренних органов, например печени, почек, селезенки, поджелудочной железы, надпочечников
опухоль половых клеток в детстве,
гемигиперплазия – увеличение части тела с одной стороны (при поражении нижних конечностей и / или туловища следует опасаться сколиоза – бокового искривления позвоночника),
диффузная и двусторонняя гипертрофия клеток коры надпочечников – патогномоничный (характерный) симптом BWS,
заболевания почек, включая дисплазию позвоночника, приводящую к развитию медуллярной губчатой почки ( MSK), нефрокальцинозу, почечнокаменной болезни (по этим причинам необходимо ежегодно проводить ультразвуковое исследование почек, даже у подростков),
возникновение BWS в семье,
волчья пасть.

Второстепенные критерии:

нарушения беременности – многоводие, увеличение плаценты и / или утолщение пуповины, преждевременные роды,
неонатальная гипогликемия («низкий уровень сахара в крови ») – встречается у 30-50% младенцев и, вероятно, вызвана гиперплазией островков и последующей гиперинсулиномией,
плоский сосудистый невус ( naevus flammeus ),
увеличение сердца, нарушение структуры сердца, кардиомиопатия,
характерный внешний вид лица,
диастаз прямых мышц живота – разделение правой и левой частей основной мышцы брюшной стенки,
пожилой костный возраст.

Молодые пациенты с BWS могут иметь ускоренный рост в конце беременности и в первые годы жизни – рост и вес выше 97-го процентиля, а голова – около 50-го процентиля. Если наблюдается дисбаланс длины нижних конечностей ребенка более 1-2 сантиметров, родителям следует проконсультироваться с ортопедом и рассмотреть возможность эпифизиодеза более длинной ноги. Рост взрослого человека сейчас в пределах нормы.

Увеличение языка, от легкого до умеренного, может быть компенсировано компенсирующим ростом лицевых костей. Макроглоссия может затруднить кормление ребенка, говорить и редко приводит к апноэ во сне.

Черты лица, предполагающие BWS, включают:

выступающие глаза с подглазничными складками,
плоский сосудистый след на лице,
гипоплазия (недоразвитие) средней части лица,
макроглоссия,
выступающая нижняя челюсть и полная нижняя часть лица,
ямочки на щеках и / или наросты ушей.

Если подозрение на BWS есть только у подростка, при посещении врача следует показать фотографии из детского периода для оценки, так как черты лица, возможно, уже нормализовались.

Развитие ребенка идет нормально, пока нет дупликации хромосомы 11p15.5 (это один из видов мутации при BWS ) и нет серьезных перинатальных осложнений – недоношенности или неконтролируемой гипогликемии.

Если пренатальный анализ предполагает возможность BWS , скрининг на гипогликемию следует проводить в первые дни жизни. Родители должны быть осведомлены о симптомах низкого уровня сахара в крови у их ребенка, чтобы они могли реагировать на выписку из больницы.

Как видите, клиническая картина может быть самой разной. У некоторых детей могут быть только нарушения зрения, в то время как другие могут умереть еще до рождения, новорожденных или в детстве. Наиболее частыми причинами смерти являются осложнения от гипогликемии, недоношенности, кардиомиопатии, увеличения языка и рака.

Дифференциальный диагноз и диагностика

Если новорожденный родился с высокими параметрами роста, увеличенным языком и / или гипогликемией, необходимо провести обширную диагностику и обследования, среди прочего: материнский диабет. Многие другие генетические синдромы могут напоминать BWS, но по мере развития событий (консультация генетика, визуализация мозга, биохимические и молекулярно-биологические тесты, наблюдение за дальнейшим развитием ребенка) могут быть отвергнуты. Это:

Синдром Симпсона-Голаби-Бемеля,
Команда Костелло,
Синдром Перлмана,
Синдром Сороса,
мукополисахаридоз типа VI (синдром Марото-ламы),
трисомия хромосомы 8 (мозаичный узор).

Если единственным признаком ребенка является асимметрия тела, следует определить, вызвана ли она чрезмерным ростом (гемигипплазия) или недоразвитием (гемигипоплазия) участка тела. Недоразвитие не связано с повышением заболеваемости раком.

Не существует точных рекомендаций по клинической диагностике синдрома, но общепринято, что необходимы 3 основных критерия или 2 основных и 1 второстепенный критерий. В случае клинического диагноза BWS обнаружение нарушений метилирования, микроделеций в сайте IC1 и / или IC2 или мутации CDKN1C подтверждает диагноз.

Молекулярно-биологические тесты могут подтвердить диагноз даже при отсутствии явных клинических особенностей, но, с другой стороны, отрицательный результат не исключает наличия синдрома у ребенка. Как видно из симптомов (например, асимметрии тела), не все клетки организма ребенка должны иметь поврежденный ген, поэтому в исследуемом материале (например, крови) могут присутствовать только нормальные клетки, даже если другие органы (например, почки) содержат мутировавшие клетки, которые представляют опасность. превращаясь в рак.

Наследование синдрома Беквита-Видемана

Большинство аутосомных генов (расположенных на аутосомных хромосомах, то есть всех половых хромосомах, кроме X и Y) имеют копию каждого родителя в нашем организме, то есть две копии. Однако иногда гены подвержены так называемому геномный импринтинг. Это потому, что «рабочая» копия гена передается только от матери или отца. При синдроме Беквита-Видемана мы имеем дело с нарушениями этого механизма. Это может быть повреждение эпигенетических механизмов (контроль импринтинга, например, метилирование ДНК, модификация гистонов, некодирующая РНК) и / или сам генетический код, так называемый мутации. Нарушение регуляции гена на коротком плече хромосомы 11 (11p15.5) приводит к возникновению BWS. Некоторые гены в этой области должны быть активными только от отца, некоторые – только от матери.

Генетические дефекты при синдроме Беквита-Видмана

Ошибки, приводящие к развитию заболевания, включают дупликации (дублирование части хромосомы), транслокации / инверсии (перенос на другую хромосому / обратную часть хромосомы), микроделеции (удаление части хромосомы), изменения метилирования в IC1 (Imprinting Center 1) или IC2 (Imprinting Center 2) ), UPD ( однопородная дисомия ; наличие двух копий гена от одного родителя и ни одной – от другого), мутации CDKN1C. Редкая потеря метилирования IC2 встречается у 50% пациентов. Дополнительное метилирование IC1 происходит в 5%. Некоторые из этих нарушений также связаны с мутациями генетического кодо, тогда BWS является наследственным. И IC1, и IC2 дефекты метилирования обычно указывают на UPD сегмента 11p15.5 (20% случаев; это постзиготическая соматическая рекомбинация, следовательно, возникает мозаичный паттерн).

Повреждение может быть обнаружено с помощью MS-MLPA ( мультиплексное лигирование-зависимое усиление зонда ), варианта ПЦР, то есть тестирования полимеразной цепной реакции. Подтверждение UPD может быть выполнено с использованием метода тандемного анализа с короткими повторениями. Оценка кариотипа также может быть полезна при оценке некоторых дефектов.

Чаще всего до 85% BWS возникает спорадически , то есть генетическое нарушение возникает после зачатия, что означает, что вероятность появления BWS у другого запланированного потомства ничтожно мала. В других случаях это синдром, передающийся по наследству в семье, поэтому, если вы хотите спланировать расширение семьи, вам следует обратиться в генетическую клинику. Молекулярное тестирование не рекомендуется родителям или родственникам, если у ребенка UPD – это происходит после зачатия и представляет очень небольшой риск для следующего ребенка. Их рекомендуют, если дефект связан с генетическим кодом – аномалиями кариотипа, мутациями CDKN1C, микродупликациями или микроделециями в области 11p15.5.

Пренатальная диагностика

Некоторые семьи могут пожелать получить пользу от пренатальной диагностики , особенно если у них уже есть ребенок с тяжелыми проявлениями синдрома Беквита-Видемана. Если мутация обнаружена у родителя, может быть показан амниоцентез или забор проб ворсинок хориона. Если поражения у первого пораженного ребенка возникли de novo (без семейной наследственности), возможна мозаика гонад. Можно выполнить эпигенетический анализ амниоцитов с помощью MS-MLPA.

Если у родителей не обнаружено никаких известных генетических дефектов, во время беременности следует контролировать уровень АФП. Как и при любой беременности группы риска, пренатальные тесты следует предлагать в форме:

полупрозрачность затылка между 10 и 14 неделями беременности,
детальное ультразвуковое исследование между 18 и 20 неделями беременности и между 25 и 32 неделями – в этом исследовании следует уделять внимание оценке параметров размеров ребенка (они могут быть завышены, обычно после 24 недель беременности), аномалиям брюшной стенки, нарушениям структуры сердца, макроглоссии, дефектам функция почек, увеличение органов.

Опухоли, возникающие при BWS

Неопластические опухоли BWS чаще всего возникают у детей до 8-10 лет. Общий риск рака у ребенка с этим синдромом составляет 7,5% (от 4 до 21% в исследованиях). Наиболее распространенные виды рака, обнаруживаемые при этом состоянии:

нефробластома ( опухоль Вильмса ) – наиболее частая первичная опухоль почки у детей. Недуги у ребенка связаны с очень большими размерами опухоли, обычно ее можно прощупать при пальпации живота, часто пересекает среднюю линию тела и достигает таза. Могут возникнуть: лихорадка, гематурия, запор (рак угнетает кишечник), боли в животе. Лечатся резекцией почки и химиотерапией, и прогноз очень хороший – 90% детей выживают два года, и после этого периода рецидивов обычно не наблюдается, только в опухолях с высокой степенью анаплазии (отсутствие дифференцировки клеток), особенно тех, которые распространяются за пределы почка менее успешна.
гепатобластома – редкое злокачественное новообразование детского возраста. Симптомы, которые могут вызвать: асимметрия живота ребенка и увеличение его окружности, боль, расширение сети кровеносных сосудов на животе и груди (вызванное венозным застоем), нежелание есть, потеря веса, рвота, пожелтение кожи. У детей с резектабельной опухолью двухлетняя выживаемость составляет 90%, с неоперабельной – 20%.
рабдомиосаркома (рабдомиосаркома) – наиболее распространенная саркома мягких тканей у детей. Его эмбриональный вариант располагается на голове, шее, урогенитальной и забрюшинной областях, а иногда и на конечностях. Везикулярный вариант развивается позже на конечностях и реже в носовых ходах и пазухах. Полиморфная форма у взрослых встречается редко и глубоко в мягких тканях.
адренокортикальная карцинома (карцинома надпочечников) – более чем у половины пациентов это гормонально активная опухоль – может выделять глюкокортикостероиды, андрогены, эстрогены или альдостерон, и причиной обращения к врачу являются симптомы, вызванные избытком этих гормонов. Если опухоль не выделяет гормоны, она не дает о себе знать, а симптомы неспецифические – боли в животе, похудание, прогрессирующая слабость, реже гематурия, одышка, варикоцеле. В этих случаях опухоль находится на более поздней стадии диагностики, что связано с худшим прогнозом.
нейробластома (нейробластома) – может появиться в любом месте симпатической нервной системы, но 75% из них развиваются в брюшной полости. Он может претерпевать спонтанную ремиссию и самопроизвольное созревание, а также созревание под влиянием терапии. У детей до 2 лет нейробластома проявляется в виде приподнятого живота, лихорадки, похудания и может быть незаметна у пожилых людей до тех пор, пока не появятся метастазы, вызывающие увеличение печени, асцит и боли в костях. Эта опухоль имеет метастазы по кровеносным и лимфатическим путям. 90% этих опухолей продуцируют катехоламины – наблюдается повышение их концентрации в крови и повышение концентрации их метаболитов в моче. Прогноз зависит от возраста пациента и стадии опухоли – чем ниже оценка и чем младше ребенок, тем выше шансы на выживание.

Детям с BWS требуется профилактика рака. Им следует пройти УЗИ брюшной полости (УЗИ) для оценки состояния почек, печени, поджелудочной железы и надпочечников – во многих центрах это обследование проводится ежеквартально до достижения возраста 8 лет. Если на УЗИ обнаруживается подозрительное образование, его следует проверить с помощью компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии. Обнаруженные кисты почек или фрагменты эмбриональной ткани почек должны быть тщательно осмотрены специалистом.

До 4 лет каждые 2 или 3 месяца у детей следует измерять уровень альфа-фетопротеина (AFP) в крови . Этот белок увеличивает, среди прочего при наличии гепатобластомы. В случае повышенного уровня АФП в течение 4 недель следует повторить анализы, а также основные лабораторные исследования и визуализацию печени. Если уровень АФП продолжает повышаться, ищите опухоль. Если он нормализуется или уменьшается, а печеночные пробы в норме, следует измерять печень каждые 4-6 недель, пока результат не нормализуется.

Риск развития нейробластомы низок, наблюдение с ежеквартальным определением катехоламинов в моче и ежегодное рентгенологическое исследование грудной клетки не рекомендуется, а по желанию педиатра.

Профилактика рака также должна охватывать здоровых однояйцевых близнецов больного брата или сестры, даже если симптомы заболевания отсутствуют и молекулярные тесты отрицательны. Это необходимо в связи с возможностью специфической «мозаики» клеток тела близнеца (некоторые из них могут иметь нормальные гены, а некоторые повреждены). Также во время беременности из-за соединения кровеносных сосудов между близнецами «больные» клетки от братьев и сестер с BWS могли имплантироваться здоровому близнецу.