ЦЕНТР ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ
при клинике нервных болезней
Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова
(812) 932-96-03
  info@honestmed.ru
  СПб, ул. Академика Лебедева, д. 37, корп. 2

C.А. Живолупов, И.Н. Самарцев

Военно-медицинская академия, кафедра нервных болезней, 194044, Санкт-Петербург, 542-72-97

Центральные механизмы терапевтической эффективности нейромидина в лечении травматических поражений периферической нервной системы.

Введение. В структуре заболеваний периферической нервной системы травматические невропатии занимают особое место в виду их широкой распространенности (15-35‰), продолжительности сроков стационарного, амбулаторного и реабилитационного лечений, а также прогностически неблагоприятного исхода (инвалидизация свыше 29% пациентов) [1, 4].

В последнее время становится очевидным, что одним из основных процессов, лежащих в основе восстановления утраченных функций при повреждениях периферической нервных стволов является нейропластичность – фундаментальный механизм аллостатической адаптации структур нервной системы к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды, реализуемый за счет гетерогенных убиквитарных механизмов: структурные преобразования центральных моторных и сенсорных проекционных зон в коре головного мозга, синаптическая модуляция, а также клеточные и молекулярные перестройки.

Это было продемонстрировано в ходе ряда экспериментов по периферической сенсорной депривации (деафферентация при местной анестезии, пересечении периферических нервов, ампутации конечностей), где выявлено, что зона первичной сенсорной области коры головного мозга, соответствующая поврежденному рецептивному полю, становилась восприимчивой для стимулов из соседних сенсорных участков. Таким образом, функциональная зона коры, прилежащая к депривированному корковому полю, расширялась за счет последней [16]. Сходные изменения наблюдались также и в первичной моторной зоне коры головного мозга (М1) при повреждениях периферических двигательных нервов, когда происходило расширение корковых полей прилежащих к соматотопической зоне, соответствовующей поврежденной части тела [8].

Особая роль в процессе нейропластичности отводится модуляции активности нейротрансмиттеров – ацетилхолину, серотонину, норадареналину, дофамину, адреналину и ряда других. Установлена решающая роль указных веществ в патогенезе ряда неврологических нозологий. Так, в настоящее время известно, что ацетилхолин играет решающую роль в когнитивных нарушениях [11], норадреналин и особенно дофамин – в патогенезе паркинсонизма [10], а уровень серотонина в плазме крови коррелирует с выраженностью болевого синдрома [5]. Имеются данные, свидетельствующие об уменьшении содержания дофамина, серотонина, норадреналина и адреналина в коре больших полушарий мозга, мозжечке, таламусе, среднем мозге, гиппокампе при экспериментальной ишемии головного мозга у кроликов [15]. Важной особенностью является способность нейтронсмиттерных систем модулировать взаимную активность как на уровне центральной, так и периферической нервной системы. Было показано, что серотонин в плазме крови конкурирует с циркулирующим ацетилхолином за обратный захват тромбоцитами, таким образом, увеличение концентрации серотонина в плазме крови выявляется при активации парасимпатической нервной системы. В то же время ряд рецепторов к серотонину, например 5-НТ1В могут модулировать активность ацетилхолина и дофамина [6]. Показано, что воздействие на постсинаптические 5-НТ1В-рецепторы вызывает гипотермию, антидепрессантное действие. Снижение концентрации серотонина в плазме крови приводит к ослаблению анальгетического эффекта опиатов, понижению болевых порогов, большей частоте развития болевых синдромов [5, 13].

К настоящему времени доказана тесная связь между пластическими изменениями головного мозга, связанными с метаболизмом монаминов, и тревожножно-депрессивными расстройствамиь [7]. При этом отмечается, что наличие тревожных расстройств, ассоциированных с травматическими невропатиями, достоверно увеличивает сроки лечения и восстановления функций [4].

В этом свете среди множества препаратов, используемых для стимуляции спрутинга и регенерации периферических нервов при их повреждениях особое место занимает препарат нейромидин, в основе действия которого лежит ингибирование ацетилхолинэстеразы, а также блокада калиевых и натриевых каналов мембраны. Препарат усиливает действие на гладкие мышцы не только ацетилхолина, но и адреналина, серотонина, гистамина и окситоцина. Нейромидин обладает следующими фармакологическими эффектами: стимуляция и восстановление нервно-мышечной передачи, восстановление проведения импульса в периферической нервной системе, усиление сократимости гладкомышечных органов, специфическая умеренная стимуляция ЦНС с отдельными проявлениями седативного эффекта, улучшение памяти и обучаемости, анальгезирующий и мягкий анксиолитический эффекты. При этом в ходе ряда исследований были выдвинуты предположения о, возможно, значимом влиянии нейромидина на стимуляцию нейропластичности как на центральном, так и на периферическом уровне при различных заболеваниях и травмах нервной системы [1, 4].

Материалы и методы. На базе кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии нами было проведено открытое исследования влияния препарата нейромидин (мнн. ипидакрин, OlainFarm) на модуляцию регенерации периферических нервов при травматических невропатиях. Общее количество пациентов составил 120 человек – 76 (63,3%) мужчин и 44 (36,7%) женщины (таб. 1).

Таблица 1. Общая характеристика обследуемых пациентов.

Средний возраст больных был 36,3±3,8 года. По видам травматизма в исследуемой группе пациентов преобладали лица с последствиями дорожно-транспортных происшествий – 45 (37,5%) человек; также были 34 (28,3%) пациента с туннельными невропатиями, 30 (25%) - со спортивными травмами, 2 (1,7%) - с последствиями минно-взрывных ранений, а 5 (4,2%) - огнестрельных ранений и 4 (3,3%) - с ятрогенными повреждениями периферических нервов. Поражения нервов верхних конечностей встречалось у 81 (67,5%), а нижних конечностей – у 39 (32,5%) больных. Среднее время от момента травмы до начала лечения составило 21,6±3,2 суток.

Критерием включение пациента в протокол исследования было наличие травматической моно- или мультиневропатии периферических нервов верхних или нижних конечностей с давностью до 30 суток. Критериями исключения были: возраст до 21 года, эпилепсия, экстрапирамидные расстройства с гиперкинезами, стенокардия, выраженная брадикардия, бронхиальная астма, склонность к вестибулярным расстройствам, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к компонентам препарата нейромидин в анамнезе, использование бета-адреноблокаторов, антидепрессантов, анксиолитиков и антипсихотических препаратов за 1 месяц до начала обследования и лечения.

Все больные были разделены на две однотипные группы, не имеющие достоверно значимых статистических различий по полу, возрасту, индексу массы тела, времени прошедшему с момента появления первых симптомов заболевания до начала лечения.

Пациенты контрольной группы (62 человека: 40 мужчин, 22 женщин) получали традиционную терапию (нестероидные противовоспалительные средства, миорелаксанты, вазоактивные препараты, прозерин, физиотерапию). Для лечения пациентов основной группы (58 человек: 36 мужчин, 22 женщин) наряду с традиционной терапией использовали нейромидин – первые 10 дней внутримышечно по 15 мг 1 раз в день, последующие 20 дней - в таблетированном виде по 20 мг 3 раза в день независимо от приема пищи. Общая продолжительность периода наблюдения составила 30 суток.

Открытое проспективное исследование включало скрининговый период, период активного лечения, последующее наблюдение. В период скрининга (до 1 суток) определяли соответствие пациента критериям включения/исключения по данным анамнеза, результатам объективного обследования.

Всем пациентам на 0, 15 и 30 сутки лечения помимо неврологического обследования по общепринятой методике выполнялось электронейромиографическое исследования с помощью электронейромиографа «Nicolet Viking-IV» (США) с компьютерной регистрацией и обработкой данных. Исследовали симметричные группы мышц и оценивали следующие показатели: амплитуду М-ответа, скорость проведения импульса по двигательным волокнам пораженного нервного ствола (СПИ). Также в работе применялась методика оценки соматосенсорных вызванных потенциалов (определялся межпиковый интервал N13-N20, амплитуда кортикального ответа N20-P25, время центрального афферентного проведения-ВЦАП) [2].

Кроме этого всем пациентам проводилась магнитная диагностика с помощью аппарата МAG-2 (Дания) с оценкой центрального моторного проведения на стимуляцию двигательных зон коры головного мозга, тестирование по шкале тревоги Гамильтона (HARS), цифровой рейтинговой шкале боли (NRS), определение индекса Мотрисайти (Motricity index), модифицированного для оценки степени нарушений движений в конечностях [19], исследование концентраций адреналина, норадреналина, дофамина и серотонина в плазме крови. Забор венозной крови проводился из локтевой вены у больных после сна в 7.00-7.30, в положении лежа из заранее установленного катетера. Кровь в объеме 10 мл собиралась в охлажденную пластиковую пробирку, содержащую 50 мкл гепарина "для инъекций". Концентрацию каждого компонента вычисляли сравнением величины пика в пробе с величиной пика в стандарте. Выраженность побочных эффектов лечения оценивалась с помощью шкалы оценки побочного действия UKU (UKU Side-Effect Rating Scale).

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью интегрированного пакета анализа данных в системе Microsoft Exel. Использовался вариационный анализ Фридмана. Для внутригрупповой оценки использовался Манна-Уитни U-критерий, а для межгрупповой - критерий Вилкоксона. Значения р<0,05 считались достоверными.

Результаты. Анализ клинических симптомов на начальном этапе исследования (таб.2.) выявил, что доминирующими жалобами пациентов обеих групп было ощущение боли (100%), слабости в конечностях (74,3% - основная, 79% - контрольная), а также тревога (77,6% - основная, 80,7% - контрольная).

Таблица 2. Общая характеристика жалоб и неврологических симптомов обследуемых пациентов на начальном этапе исследования (* - р<0,05 между группами).

При оценке неврологического статуса в основной группе парезы встречались у 84,3%, а нарушения чувствительности у 100% обследуемых пациентов. В контрольной группе эти симптомы отмечались у 83,9% и 100% соответственно. У более чем 69% пациентов в обеих группах отмечался положительный феномен Тиннеля. К моменту окончания исследования в обеих группах была отмечена положительная динамика в виде уменьшения количества жалоб и редукции патологических изменений неврологического статуса. Тем не менее, в группе пациентов, использующих в лечении нейромидин, указанные улучшения оказались достоверно более выраженными. Наиболее значимые различия отмечались в отношении купирования болевого и тревожного синдромов, а также восстановления двигательной функции поврежденной конечности (р<0,05).

Как видно из анализа данных таблицы 3, в начале лечения электронейромиографическое исследование выявило значительное снижение скорости проведения нервного импульса по поврежденным нервным стволам, а также декремент амплитуды М-ответа. На фоне терапии нейромидином уже на 15 сутки в основной группе пациентов отмечалось улучшение показателей основных электронейромиографических параметров, более значимое, чем в контрольной группе. В целом после 30 суток наблюдения межгрупповое сравнение конечных значений СПИ и амплитуды М-ответа поврежденных периферических нервов во всех случаях исследования выявило статистически более значимое (р<0,05) положительное изменение указанных параметров у пациентов, в лечении которых использовался нейромидин.

Таблица 3. Динамика изменений электронейромиографических показателей в исследуемых группах за весь период наблюдения (* - р<0,05 между группами).

Показатели, полученные при проведении магнитной диагностики и методики оценки ССВП, как видно из анализа данных таблицы 4, во-первых, свидетельствовали о значимом нарушении центральной проводимости и возбудимости (ВЦАП, ВЦМП, амплитуда кортикального ответа), во-вторых, не имели достоверного различия между двумя группами исходно, а также на 15 сутки лечения. После окончания наблюдения (на 30 сутки) у больных основной группы была выявлена отчетливая положительная динамика, достоверно отличающаяся от таковой у пациентов контрольной группы (р<0,05), в виде улучшения церебральной проводимости и возбудимости.

Таблица 4. Динамика изменения показателей центральной проводимости у пациентов обследованных групп, (* р<0,05 между группами).

По данным тестирования с помощью шкалы тревоги Гамильтона (HARS) (рис. 1), средний суммарный балл на момент начала лечения в основной группе составил 17,6±3,2 балла, в контрольной – 17,8±4,1 балла, что соответствует «симптомам тревоги» в стандартной интерпретации шкалы. К 15-м суткам лечения пациенты обеих групп отметили субъективное снижение тревожности, не имеющее, тем не менее, статистически значимого различия между наблюдаемыми контингентами больных. После завершения исследования (30 сутки) в основной группе пациентов было выявлено значимое снижение тревожности (средне суммарное значение 12,0±2,9 баллов по шкале по шкале НАRS), достоверно отличающееся (р<0,05) от соответствующих показателей в контрольной группе (14,4±3,9 баллов соответственно).

Рис.1. Динамика изменения показателей шкалы HARS, (* - р<0,05 между группами).

Средняя интенсивность болевого синдрома, оцененная по результатам тестирования с использованием цифровой рейтинговой шкалы боли (NRS) (рис. 2), на начальном этапе лечения составила 6,9±2,4 балла в контрольной группе и 6,5±3,1 балла в основной группе пациентов. Положительная динамика количественной характеристики боли отмечалась в исследуемых группах уже к 15 суткам лечения, однако значимого различия между пациентами, принимающими нейромидин и не использующими его, на этом этапе выявлено не было. Тем не менее, после 30 суток терапии отмечено достоверное различие (р<0,05) в снижение интенсивности болевого синдрома между пациентами основной (до значений 1,7±1,2 балла по шкале NRS) и контрольной групп (3,8±2,2 балла соответственно).

Рис. 2. Динамика изменения показателей шкалы NRS, (* - р<0,05 между группами).

Для оценки динамики восстановления нарушенной двигательной функции в конечностях использовалось определение индекса Мотрисайти, модифицированного для этой цели (рис. 3). Исходно средний суммарный балл в основной (239,5±1,5) и контрольной (240,5±2,0) группах был сопоставим. Через 15 суток от начала лечения в обеих группах была отмечена положительная динамика при отсутствии достоверного различия между наблюдаемыми контингентами больных. Тем не менее, после 30 суток терапии при анализе результатов индекса Мотрисайти выявлено значимое восстановление утраченной двигательной функции у пациентов основной группы (246±1,6), достоверно отличающееся от таковой у пациентов контрольной группы (242,3±1,8).

Рис. 3. Динамика изменения индекса Мотрисайти в исследуемых группах больных, (* - р<0,05 между группами).

Исследование средних концентраций нейротрансмиттеров в плазме крови до лечения выявило значительное повышение уровня норадреналина при средне-нормальных значениях дофамина, адреналина и низко-нормальном значении серотонина в обеих исследуемых группах (таблица 5).

Таблица 5. Динамика изменения концентраций серотонина, дофамина, адреналина и норадреналина в плазме крови (* - р<0,05 между группами).

Достоверно значимых различий между исследуемыми контингентами больных в динамике изменений концентраций адреналина и дофамина в плазме крови выявлено не было - весь период наблюдения содержание указанных нейротрансмиттеров в сыворотке крови было на нормальном уровне. В контрольной группе на протяжении всей терапии было отмечено отсутствие какой-либо значимой динамики изменения концентрации серотонина - он находился на низко-нормальном уровне – концентрация же норадреналина постепенно снижалась, оставаясь, тем не менее, повышенной до конца наблюдения включительно. В основной группе больных уже на 15-ые сутки от начала лечения выявлено значительное повышение плазменной концентрации серотонина, достигшего значения, более чем в 2 раза превышающую норму к моменту окончания наблюдения. Прогрессирующее снижение содержания норадреналина в этой группе пациентов, оказалось более значимое, чем в контрольной (р<0,05), снизившись к 30-м суткам терапии до нормальных значений.

Побочные эффекты в ходе исследования наблюдались у 6 (10,3%) пациентов в основной и у 8 (12,9%) – в контрольной группе (таблица 6).

Таблица 6. Динамика изменений побочных эффектов, возникавших в обеих группах за весь период терапии (по данным шкалы UKU).

У каждого из этих больных наблюдалось от 1 (чаще) до 3 (реже) признаков побочного действия. Степень их выраженности была незначительной и квалифицировалась как «слабо выраженная». Средний балл тяжести побочных эффектов по шкале UKU в течение всего времени лечения прогредиентно снижался, составив к концу наблюдения 1,3 балла в основной и 1,4 - в контрольной группе. Особенностью побочных эффектов у пациентов основной группы было преобладание гастроинтестинальных расстройств (преимущественно диарея), носивших, тем не менее, непродолжительных характер и не послуживших поводом к отмене препарата. Таким образом, достоверного различия между исследуемыми группами по тяжести развившихся побочных эффектов зафиксировано не было, среднее значение шкалы UKU не превысило 2 балла, что трактуется как отсутствие "существенного влияния на состояние и функционирование больного". Динамика появления побочных эффектов в обеих группах имела регредиентный характер.

Обсуждение. Рассматриваемые в данной работе травматические невропатии чаще всего имели место при повреждении периферических нервных стволов верхних конечностей у пациентов трудоспособного возраста. К клиническим особенностям травматических невропатий у данного контингента больных можно отнести значительно выраженные двигательные расстройства в поврежденной конечности на фоне чувствительных нарушений в рамках денервационного синдрома, а также ассоциированные с травмой болевой и тревожный синдром. Результаты проведенного электронейромиографического исследования свидетельствуют: о формировании блока проведения нервного импульса в пораженных нервных волокнах; об уменьшении количества двигательных единиц в соответствующем нейромоторном аппарате. Анализ параметров, полученных при магнитной диагностике и методике оценки ССВП, выявил существенное удлинение времени центрального моторного и сенсорного проведения, снижение церебральной и сегментарной возбудимости, что подтверждает факт развития феномена диашиза (транссинаптическое функциональное торможения, локализованное гетеротопично от очага повреждения и формирующееся вследствие нарушения модулирующего влияния различных нейротрансмиттерных систем) при травматической аксонотомии. Несмотря на то, что диашиз, по своей сути, может быть дебютом структурной реорганизации, связанной с аксональным спрутингом и с формированием новых нейрональных сетей, он имеет прогностически неблагоприятное значение. При этом восстановление нормального нейронального функционирования в зонах, подверженных диашизу, может занимать различный период времени – от нескольких часов до нескольких месяцев. Скорейшее разрешение этого состояния является одним из ключевых этапов стимуляции нейропластичности структур центральной и периферической нервной систем и, как результат, восстановления утраченных функций. Любопытным оказался факт повышения в плазме крови пациентов исследуемого профиля уровня одного из важнейших нейротрансмиттеров - норадреналина. Известен ряд работ, в которых показано, что повышении плазменной концентрации норадреналина коррелирует с выраженностью болевого и тревожного синдромов при заболеваниях и травмах периферической нервной системы, в частности, при комплексном регионарном болевом синдроме I типа [12]. При этом указанные изменения не являются лишь следствием нейроэндокринного ответа организма на стресс и персистирующую боль, а, по всей вероятности, отражают типовой процесс дизрегуляции симпатической нервной систем при травматических невропатиях, способствующий развитию таких состояний, как аллодиния и трофические расстройства в поврежденной конечности. Это подтверждает факт отсутствия значимых флюктуаций концентрации катехоламинов в плазме крови у пациентов с хроническими болевыми синдромами (диабетическая невропатия [18], фибромиалгия [20], кластерная головная боль [9] и мигрень [14]). Единственными найденными нами в литературных источниках болевыми синдромами, ассоциированными с повышением концентрации норадреналина, были состояния, манифестирующие острой болью – венепункция [18] и ранние стадии инфаркта миокарда [17]. Поэтому в нашем исследовании с целью получения максимально достоверного результата забор венозной крови у пациентов проводился из заранее установленного катетера.

Анализ результатов применения препарата нейромидин в комплексном лечении пациентов с травматическими невропатиями выявил значимую позитивную динамику в течение заболевания в отличии от больных, получавших традиционную терапию, по ряду субъективных и объективных параметров. Так, к моменту окончания лечения достоверно большее количество пациентов в группе, использующих в лечении нейромидин, отметило улучшение состояния в виде ослабления болевого, тревожного синдромов и восстановления утраченной двигательной функции. Данное обстоятельство подтверждалось результатами исследования неврологического статуса, тестирования с использованием цифровой рейтинговой шкалы боли, шкалы тревоги Гамильтона и определения индекса Мотрисайти. Более ранние достоверные межгрупповые различия отмечались при анализе результатов ЭНМГ: уже на 15-е сутки лечения в группе пациентов, принимающих нейромидин, было выявлено достоверное улучшение показателей основных электронейромиографических параметров (СПИ и амплитуда М-ответа), достигшее максимального различия к моменту окончания терапии. Анализ результатов исследования центральной проводимости и возбудимости (магнитная диагностика и методика оценки ССВП) продемонстрировал отчетливую положительную динамику в разрешении явления диашиза у пациентов, использующих в комплексном лечении нейромидин, достоверно отличающуюся от таковой у пациентов контрольной группы. Кроме того, как было выявлено в ходе исследования, использование нейромидина в лечение травматических невропатий оказывает значимое влияние на метаболизм ряда основных нейротрансмиттеров. Уже на 15-ые сутки от начала лечения было отмечено статистически достоверное повышение концентрации серотонина в плазме крови, которое достигло значения, двукратно превышающего нормальный показатель к 30-м суткам терапии. Обратная картина наблюдалась у данных пациентов относительно изменения плазменного уровня норадреналина – его прогрессирующее снижение было отмечено к 15-м суткам, а к моменту окончания наблюдения оказалось более значимое, чем в контрольной группе. Каких-либо значимых побочных эффектов, послуживших поводом к отмене приема препарата или значительно ухудшивших функциональное состояние больных, не наблюдалось - достоверного различия между исследуемыми группами по частоте и тяжести развившихся побочных эффектов отмечено не было.

Таким образом, комплексная терапия травматических невропатий должна быть направлена не только на устранение болевого синдрома и отека травмированного сегмента конечности, коррекцию нарушений регионарного крово- и лимфообращения, предупреждение образования рубцов в нервах и тканях травмированного сегмента конечности, предотвращение или устранение трофических расстройств, тугоподвижности в суставах и контрактур, восстановление невральной проводимости [3, 4], но и на коррекцию явлений диашиза, развивающегося на различных уровнях нервной системы. В последние десятилетия теория статичности нервной системы, возникшая еще во времена Рамон-и-Кахаля, была пересмотрена самым кардинальным образом. Стало очевидным, что клетки нервной системы находятся в пластичной взаимосвязи друг с другом, перманентно модулируя свою активность под влиянием внешних и внутренних стимулов. Поэтому полученные нами в работе результаты диктуют необходимость в пересмотре существующей доктрины применения антихолинэстеразных средств. Использование прозерина в качестве основного препарата для восстановления невральной проводимости существенно ограничивает возможности консервативной терапии, поскольку последний оказывает влияния только на периферическое звено (нейромоторный аппарат). Использование препарата нейромидин с двойным эффектом (центральным и периферическим) позволяет одновременно решать сразу две проблемы (восстановление активности нейромоторного аппарата и снятие диашиза). Это свойство нейромидина существенно выделяет его из класса подобных препаратов, обладающих либо центральным (реминил, экселон, арисепт), либо периферическим (прозерин, калимин, убретид) действием. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для уточнения наиболее оптимальных схем приема нейромидина при разных видах травматизма периферической нервной системы.

Список литературы.

1. Живолупов С.А., Самарцев И.Н. Нейропластичность - па-тофизиологические аспекты и возможности терапевтической модуляции // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. – 109 (4). – С. 78-84.

2. Живолупов С.А.Клиническая электронейромиография // СПб.: ВМедА. – 2007. – 152 с.

3. Жулев Н.М. Невропатии: руководство для врачей // Спб: Издательский дом СпБмапо. – 2005. – С.416

4. Одинак М.М., Живолупов С.А., Рашидов Н.А., Самарцев И.Н. Особенности развития денервационно-реиннервационного процесса при травма-тических невропатиях и плексопатиях // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2007. - №4 (20). – С. 130-141.

5. Attar-Herzberg D., Apel A., Gang N. The serotonin syndrome: initial misdiagnosis // Isr. Med. Assoc. J. – 2009. – Vol. 11. – P. 367-70.

6. D'Agostino G., Condino A., Gallinari P. Characterization of prejunctional serotonin receptors modulating [3H] acetylcholine release in the human detrusor // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2006. – Vol. 316. – P.129-35.

7. Evans DL, Charney DS. Mood disorders and medical illness: a major public health problem. // Biol Psychiatry/ - 2003. – Vol. 54. – P. 178–80.

8. Farr T.D. Quantitative and qualitative impairments in skilled reaching in the mouse after a focal motor cortex stroke. / Farr T.D., Whishaw I.Q. // Stroke. – 2003. - Vol. 33. - P. 1869-1875.

9. Figuerola M.L., Levin G., Leston J.A. Sympathetic adrenomedullary activity in cluster headache // Funct. Neurol. -1992. – Vol. 7. – P. 109–113.

10. Fornai F., Bandettini A. Noradrenaline in Parkinson's disease: from disease progression to current therapeutics // Curr. Med. Chem. – 2007. – Vol. 14:22. - P. 2331-2332.

11. Gold P.E. Acetylcholine: Cognitive and brain functions // Neurobiology of Learning and Memory. – 2003. – Vol.80:3. – P. 21-22.

12. Harden R., Rudin N. Increased Systemic Catecholamines in Complex Regional Pain Syndrome and Relationship to Psychological Factors: A Pilot Study // Anesth. Analg. - 2004. – Vol. 99. – P. 1478-1485.

13. Kosek E., Jensen K., Lonsdorf T. Genetic variation in the serotonin transporter gene (5-HTTLPR, rs25531) influences the analgesic response to the short acting opioid Remifentanil in humans // Molecular Pain. – 2009. – Vol. 5:37. – P. 32-34.

14. Martinez F., Castillo J., Pardo J. et al. Catecholamine levels in plasma and CSF in migraine // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1993. – Vol. 56. – P. 1119–1121.

15. Okiyama Y., Ito A., Koshimura K. Effects of transient forebrain ischemia and reperfusion on function of dopaminergic neurons and dopamine reuptake in vivo in rat striatum // Brain Res. – 1991. – Vol. 561. – P.120–127.

16. Rossini P.M. Neuromagnetic integrated methods tracking human brain mechanisms of sensorymotor areas ‘plastic’ reorganisation. /Rossini P.M., Pauri F. // Brain Research Reviews. – 2000. - Vol. 33. - P. 131-154.

17. Schomig A. Catecholamines in myocardial ischemia: systemic and cardiac release // Circulation. – 1990. – Vol. 82. – P. 113–122.

18. Tsigos C., Reed P., Weinkove C.Y., et al. Plasma norepinephrine in sensory diabetic polyneuropathy // Diabetes Care. – 1993. – Vol. 16. – P. 722–727.

19. Wade DT. Measuring arm impairment and disability after stroke // International Disability Studies. – 1989. – Vol. 11(2). – P. 89-92.

20. Yunus M.B., Dailey J.W., Aldag J.C., et al. Plasma and urinary catecholamines in fibromyalgia: a controlled study // J. Rheumatol. – 1992. – Vol. 19. – P. 95–97.