ЦЕНТР ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ
при клинике нервных болезней
Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова
(812) 932-96-03
  info@honestmed.ru
  СПб, ул. Академика Лебедева, д. 37, корп. 2

С.А. Живолупов, И.Н. Самарцев, А.А. Марченко, О.В. Пуляткина

Прогностическое значение нейротрофического фактора мозга (BDNF) для тревожно-фобических, вегетативных и когнитивных расстройств при консервативной терапии с применением адаптола некоторых функциональных и органических заболеваний нервной системы

Анализ результатов фундаментальных исследований, проведенных в последние десятилетия, диктует необходимость рассмотрения патогенеза многих заболеваний нервной системы и вопросов восстановления нарушенных функций с учетом процессов нейропластичности - фундаментального механизма аллостатической адаптации структур нервной системы к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды.

Особую роль в модуляции нейропластических процессов играют нейротрофические ростовые факторы (НРФ). Последние относятся к физиологически активным полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в процессе филогенеза, а также способствуют формированию новых синаптических связей в постнатальном периоде [3]. Кроме того, установлена решающая роль НРФ в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, а также в восстановлении функций при травматических и сосудистых поражениях нервной системы [11].

Среди множества НРФ, обнаруженных к настоящему времени, особое положение занимает нейротрофический фактор мозга (BDNF). BDNF представляет собой белок с молекулярной массой 27 кДа, исходно выделенный из мозга свиньи как трофический фактор для клеток спинномозговых узлов, а позже полученный и из человеческого мозга [15]. Он обладает высокой гомологией с рядом других нейротрофических факторов, таких как NGF, NT-3, NT-4/5 [21] и модулирует активность разных типов нейронов центральной нервной системы. Установлено, что BDNF экспрессируется в фибробластах, астроцитах, нейронах, тромбоцитах, а также в леммоцитах (в зонах повреждения периферических нервов) [19]. BDNF в плазме обнаруживается в количествах порядка пг/мл, в то время как в сыворотке он присутствует в количествах порядка нг/мл. Разница обуславливается высвобождением BDNF при дегрануляции тромбоцитов и свертывании крови. Основным источником молекул BDNF в сыворотке крови служат тромбоциты, которые связывают, депонируют и высвобождают BDNF в ответ на внешние стимулы [10]. Поскольку эмбриональное развитие тромбоцитов и нейронов происходит от одного и того же предшественника в нервном гребешке [20], концентрация BDNF в периферической крови может отражать уровень синтеза BDNF в ЦНС, также как это в настоящее время доказано для серотонина [17]. В 2002 году Karege и др. [13] продемонстрировали наличие корреляции между концентрацией BDNF в плазме крови и в головном мозге у крыс, а также доказали возможность проникновения нейротрофических факторов через гематоэнцефалический барьер в условиях эксперимента.

В настоящее время известно, по меньшей мере, 2 типа рецепторов к BDNF: низкоафинные рецепторы NGF (LNGFR), и высокоафинные рецепторы к тропомиозинкиназе-В (TrkB). Активизация LNGFR играет важную роль в миграции леммоцитов в область повреждения периферических нервов, а также в модуляции активности TrkB на клетках, экспрессирующих одновременно оба рецептора [16]. Второй рецептор для BDNF - TrkB обладает способностью связывать нейротропины NT-3 и NT-4. Рецептор TrkB экспрессируется в гранулярных нейронах мозжечка, мотонейронах спинного мозга, пирамидальных клетках гиппокампа, почти всех клетках развивающегося головного мозга, а также на тимоцитах, что указывает на роль BDNF в лимфопоэзе.

Функциональная активность BDNF достаточно велика. В период развития нервной системы BDNF участвует в дифференцировке нейронов, их функциональной матурации, а также в синаптогенезе. Во взрослом организме BDNF играет нейропротективную роль. Было показано, что BDNF поддерживает рост спинальных сенсорных и моторных нервных клеток [5], а также дофаминергических нейронов черной субстанции, холинергических и ГАМК-ергических нейронов коры головного мозга [15]. Пик концентрации BDNF в головном мозге приходится на молодые годы, а относительно постоянные уровни определяются в зрелом и в старческом возрасте [23]. Интересен тот факт, что возрастание уровня BDNF совпадает с периодом, когда лобная кора созревает структурно и функционально [23].

Установлено, что пренатальные условия могут нарушать когнитивные функции у взрослого человека частично вследствие нарушения выработки BDNF в гиппокампе [6]. Также, в ряде исследований была продемонстрирована достоверно значимая связь между концентрацией BDNF в головном мозге и аффективными нарушениями [14]. Кроме того, существующая в настоящее время моноаминовая гипотеза развития депрессии предполагает в качестве возможного механизма нарушение экспрессии генов-мишеней для нейротрофических факторов и, прежде всего, BDNF. Под влиянием стресса подавление экспрессии гена BDNF может приводить к апоптозу нейронов гиппокампа и, впоследствии, к его атрофии. Этот процесс, вероятно, лежит в основе снижения ответа на лечение и рецидивирования эпизодов депрессии у пациентов.

Выявление значимой роли нейротрофических факторов и, в частности, BDNF в стимуляции нейропластичности, открывает перед исследователями новые перспективы в лечении сосудистых, травматических и нейродегенеративных заболеваний нервной системы. Однако доставка больших белковых молекул нейротрофических факторов к различным структурам нервной системы все еще остается трудно преодолимым с терапевтической точки зрения препятствием. В связи с этим открытие нейротрофических эффектов у отдельных лекарственных средств, применяющихся в клинической практике, привлекает интерес исследователей к изучению возможности их использования в качестве препаратов, усиливающих нейропластический потенциал нервной системы.

Одним из наиболее перспективных препаратов подобного рода является адаптол. По своей химической структуре он является бициклическим производным мочевины. Нейротропное действие адаптола определяется его способностью активно проникать через гематоэнцефалический барьер и воздействовать на нейроны преимущественно гипоталамуса и лимбической системы. На синаптическом уровне центральный эффект адаптола реализуется за счет выраженного ГАМК-эргического, серотонинергического и мягкого холинергичекского действия. Кроме того, препарат обладает значительной адренолитической и антиглутаматергической активностью. Клинически доказано, что курсовой прием адаптола оказывает выраженный анксиолитический, стрессопротекторный, вегетостабилизирующий и ноотропный эффект. Основная точка приложения препарата и реализуемое за счет него стимулирующее влияния на адаптационно-компенсаторные процессы в организме позволяют предположить возможное модулирующее влияние адаптола на экспрессию BDNF в головном мозге.

Целью работы было проведение анализа влияния препарата адаптол на клинические, нейропсихологические паттерны, а также концентрацию BDNF в плазме крови у пациентов с соматоформной дисфункцией вегетативной нервной системы и последствиями черепно-мозговой травмы.

Материалы и методы. В открытом клиническом исследовании, проведенном на базе кафедры нервных болезней и психиатрии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, приняли участие 75 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст – 30,2±7,8 лет).

Критериями включения пациентов в исследование было: наличие информированного согласия пациента, а также верифицированный диагноз соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы (СДВНС, F45.3) или последствий закрытой черепно-мозговой травмы (ЗЧМТ, Е90.5) (сотрясения головного мозга, ушиба головного мозга легкой степени тяжести) в период от 1 года до 2-х лет с момента травмы. Каждый больной получал полную информацию о препарате, его свойствах, цели и принципе исследования. Критериями исключения были беременность, период лактации, повышенная чувствительность к компонентам препарата в анамнезе.

Первую группу составили 45 больных (30 мужчин, 15 женщин) с СДВНС, которые были рандомизированы на 2 подгруппы, не имеющие достоверных различий по полу, возрасту, индексу массы тела и времени. В лечении пациентов подгруппы Iа (23 человека) использовали ноотропные, витаминные препараты, а также адаптол перорально по 500 мг 3 раза в день. Комплексная терапия больных подгруппы Ib (22 человека) отличалась лишь более высокой дозой препарата адаптол – 1000 мг 3 раза в день.

Во вторую группу вошли 30 пациентов (17 мужчин и 13 женщин) с последствиями закрытой черепно-мозговой травмы, которые также были разделены на 2 однотипные подгруппы по 15 больных в каждой. Комплексное лечение больных как подгруппы IIa, так и IIb включало ноотропные, витаминные препараты и адаптол. При чем в подгруппе IIa использовали адаптол в таблетированном виде по 500 мг 3 раза в день, а в подгруппе IIb – по 1000 мг 3 раза в день.

Кроме того, контрольную группу составили 30 человек (15 пациентов с СДВНС и 15 – с последствиями черепно-мозговой травмы), в лечение которых использовали исключительно ноотропную и витаминотерапию.

Исследование включало скрининговый период, период активного лечения, последующая оценка результатов. В период скрининга (до 1 суток) определяли соответствие пациента критериям включения/исключения по данным анамнеза, результатам объективного обследования - оценка соматического и неврологического статуса, теста на беременность. Общая длительность периода лечения составила 30 суток.

Всем пациентам на 0 и 31 сутки наблюдения помимо неврологического осмотра по общепринятой методике [1] производилось исследование вегетативного статуса (индекс Кердо), тревоги (шкала тревоги Гамильтона (HARS)) и когнитивных расстройств (батарея лобной дисфункции (FAB), краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), краткий отборочный тест (КОТ)). Кроме того, до начала терапии и через 1 сутки после ее завершения определялась концентрация BDNF в плазме крови пациентов методом ИФА. Полученные значения концентрации BDNF в плазме крови сравнивались с нормативными показателями, отражающими интенсивность синтеза пептида: 0-15 пк/мл – низкая продукция, 15-30 пк/мл – средняя продукция, более 30 пк/мл – высокая продукция.

Результаты лабораторного исследования BDNF в плазме крови сопоставлялись с динамикой клинического состояния пациентов и шкалированной оценкой когнитивных, тревожных и вегетативных расстройств.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программы Statistica 6.0 в соответствие с рекомендациями по обработке результатов медико-биологических исследований [2]. Выбор соответствующих методик проводили с учетом общепринятых правил системного анализа и моделирования динамических исследований. Заключение о статистической значимости давалось при уровне вероятности ошибочного заключения р<0,05.

Результаты. В начальном периоде исследования в клинической картине у большинства обследованных пациентов обеих групп, наряду с умеренным паническим расстройством, преобладал астено-невротический синдром в виде общей слабости, снижения памяти, быстрой утомляемости, раздражительности, снижения работоспособности, нарушения сна и головных болей. В неврологическом статусе наблюдалась рассеянная неврологическая симптоматика, признаки мозжечковой недостаточности и вегетативные расстройства. Исследование индекса Кердо, отражающего наличие и степень вегетативного дисбаланса, выявило в подгруппах Ia, Ib и контрольной группе пациентов с СДВНС доминирующее влияние симпатической нервной системы (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика результатов обследования пациентов с СДВНС

Достоверно менее выраженная (р<0,05) симпатикотония была зарегистрирована также и в группе пациентов с последствиями ЗЧМТ: индекс Кердо в подгруппе IIа составил 16,6±2,8, в подгруппе IIb – 17,1±4,0 и в контрольной группе – 16,9±2,9. В соответствие с анализом параметров шкалы тревоги HARS на момент начала исследования у подавляющего большинства пациентов всех групп (102 человека, 97%) отмечалась субклинически выраженная тревога. Достоверного различия между группами больных по выраженности тревоги отмечено не было. Нейропсихологическое тестирование не выявило грубых когнитивных расстройств как у пациентов с СДВНС, так и с последствиями ЗЧМТ. Тем не менее, обращает на себя внимание более низкий уровень обучаемости и интеллектуальной продуктивности по данным опросника КОТ, а также умеренная лобная дисфункция и преддементные когнитивные нарушения в соответствие с анализом параметров теста FAB и MMSE в группе пациентов с последствиями травм головного мозга. Последние изменения относились, главным образом, к пациентам старшей возрастной группы. Исследование содержания BDNF в плазме крови выявило его низкую продукцию во у всех исследуемых больных. При этом у пациентов с СДВНС была зарегистрирована более низкая концентрация BDNF по сравнению с группой больных после ЗЧМТ (р<0,05) (рис. 1).

Рис. 1 Динамика изменения концентрации BDNF в плазме крови у исследуемых больных

Через 30 суток наблюдения у пациентов подгруппы Iа, получавших в составе комплексного лечения адаптол в суточной дозе 1500 мг, были выявлены достоверные изменения по ряду исследуемых параметров. Так, среднее значение индекса Кердо снизилось до 14,6±2,6, шкалы HARS до 6,0±1,8, а интегральный показатель опросника КОТ увеличился до 28,4±1,9, что свидетельствовало об уменьшении степени тревоги, улучшении вегетативной регуляции и обучаемости пациентов. Средняя концентрация BDNF в плазме у этой категории больных после проведенного лечения увеличилась до 17,9±1,4 пг/мл, отражая значительные функциональные перестройки в ЦНС, связанные с увеличением продукции нейротрофического фактора мозга. Достоверных различий в изменении средних показателей шкал MMSE и FAB по сравнению с параметрами, полученными на этапе скрининга, зафиксировано не было. Следует отметить, что изменение средних значений индекса Кердо, шкалы HARS, опросника КОТ и содержания BDNF оказались статистически значимыми (р<0,05) не только по сравнению с исходными результатами, но и с параметрами, зарегистрированными в контрольной группе больных с СДВНС.

Аналогичные изменения были получены и в подгруппе Ib, пациенты которой получали адаптол в дозе 3000 мг в сутки. Здесь также отмечалось достоверное изменение в положительную сторону средних показателей индекса Кердо, шкалы HARS, опросника КОТ и концентрации BDNF в плазме крови по сравнению с исходными данными и параметрами контрольной группы. В то же время, изменение указанных параметров оказалось статистически значимым также и между подгруппами Ib и Iа, что свидетельствовало о дозозависимом эффекте адаптола.

Кроме того, в подгруппе пациентов Ib с СДВНС нами наблюдался один интересный феномен. Трем больным этой группы, имеющим максимально выраженную тревогу по шкале HARS, на этапе скрининга, а также через 6 месяцев после завершения лечения, была проведена магнитно-резнансная томография головного мозга. Эти пациенты характеризовались стойким вегетативными расстройствами и по данным семейного анамнеза росли в социально неблагополучных семьях. Анализ результатов нейровизуализационного исследования выявил уменьшение объема гиппокампа у всех исследуемых больных до начала лечения и тенденцию к его увеличению через 6 месяцев после завершения терапии.

Обследование пациентов подгруппы IIa выявило достоверное (р<0,05) уменьшение выраженности тревожного синдрома, по данным анализа значений шкалы HARS в сравнении с первоначальными параметрами и значениями контрольной группы больных. Средний балл шкалы на этом этапе исследования составил 6,2±1,4 баллов. Также отмечалась статистически значимое (р<0,05) улучшение вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы в соответствие со значениями индекса Кердо. Анализ результатов нейропсихологического тестирования (FAB и MMSE) свидетельствовал о некотором улучшении когнитивных функций обследованных пациентов, не достигшими, однако, статистически значимого различия по сравнению с исходными параметрами и показателями контрольной группы. В то же время было выявлено достоверное (р<0,05) увеличение интегрального значения опросника КОТ, свидетельствующее о повышении темпа умственных процессов и интеллектуальной продуктивности у данной категории больных. И, наконец, среднее содержание BDNF в плазме крови пациентов подгруппы IIa достоверно (р<0,05) увеличилось до значения 23,6±3,1 пг/мл по сравнению с базальным уровнем (11,4±0,9 пг/мл) и соответствующим показателем контрольной группы (13,9±1,1 пг/мл) (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика результатов обследования пациентов с последствиями ЗЧМТ.

В подгруппе IIb изменения исследуемых параметров в целом соответствовали динамике, наблюдаемой в подгруппе IIa. Выявлено достоверное (р<0,05) улучшение индекса Кердо, показателя шкалы тревоги Гамильтона, значения опросника КОТ и увеличения концентрации BDNF в плазме крови больных по сравнению с исходными параметрами и с результатами, полученными в контрольной группе больных. Более того, установлено достоверное различие (р<0,05) изменений указанных параметрами между подгруппами больных IIa и IIb, доказывающее более выраженный положительный эффект терапии адаптолом в высоких дозах.

Использование рангового коэффициента корреляции Спирмена позволило установить, что между повышением концентрации в плазме крови BDNF и уменьшением выраженности тревоги по шкале HARS, а также увеличением интегрального значение опросника КОТ в подгруппах Ia, Ib, IIa, IIb по сравнению с исходными параметрами существует сильная прямая (R=0,885 и R=0,896, соответственно), статистически значимая (р<0,05) связь.

За весь период наблюдения каких-либо значимых побочных эффектов во всех исследуемых группах зарегистрировано не было. У 2 пациентов, принимавших адаптол в дозе 3000 мг/сут, отмечалась аллергическая реакция в виде легкой гиперемии лица, которая носила непродолжительный характер и не послужила поводом к прекращению исследования.

Обсуждение. Современные тенденции в лечении многих неврологических и психиатрических заболеваний в большинстве своем сводятся к поиску новых симптоматических препаратов, позволяющих купировать отдельные клинические проявления заболевания. В то же время, на наш взгляд, главной целью терапии должна стать нейропластичность, модуляция которой позволит кардинально изменить функционирование нервных клеток и нейрональных ассоциаций, создавая, тем самым, основу саногенеза.

Это утверждение наиболее справедливо в отношении терапии аффективных расстройств и тревоги. Известно, что длительно протекающие эмоциональные нарушения приводят к уменьшению количества нейронов и глиальных клеток в различных отделах головного мозга [9]. В то же время хроническое стрессовое воздействие нарушает функционирование и ускоряет дегенерацию нейронов в гиппокампе, миндалевидном теле и префронтальной коре. Кроме того, под воздействием длительного стресса уменьшается клеточная пролиферация и снижается устойчивость нейронных ансамблей к внешним факторам агрессии [4]. Недавние исследования показывают, что подобным стресс-индуцированным морфологическим изменениям соответствуют четкие клинические корреляты: тревога, снижение внимания и памяти [18]. Считается, что биохимической основой этих процессов является нарушение активности киназ, приводящее к изменению внутриклеточного уровня цАМФ и уменьшению экспрессии гена BDNF. Эта гипотеза находит свое подтверждение в аутопсическом исследовании гиппокампа и префронтальной коры головного мозга людей, длительно страдающих тревогой и депрессией, где было выявлено снижение концентрации белка BDNF, а также мРНК, кодирующего его синтез. Более того, доказано, что BDNF регулирует процесс долговременной потенциации – ключевой механизм обучения и запоминания. Так, трансгенные мыши, у которых отсутствует BDNF или его рецептор TrkB, демонстрируют гораздо более низкий результат прохождения водного лабиринта Морриса (тест на гиппокамп-опосредованное обучение) по сравнению с мышами, не имеющими такой дефектности.

Секреция BDNF может быть как конститутивной, так и, чаще всего, регулируемой внешними стимулами [7]. Такая особенность отличает BDNF от других ростовых факторов и имеет большое значение в регуляции эмоций. Наряду с медленно развивающимися эффектами, в основе которых лежит синтез белков, BDNF способен индуцировать стремительные изменения в синаптической пластичности. Например, за счет фосфорилирования синапсина, что увеличивает высвобождение глутамата и ГАМК [12].

К настоящему времени убедительно доказана важная роль BDNF в механизме действия антидепрессантов и препаратов, оказывающих влияние на эмоциональную сферу человека. Например, при длительном лечении антидепрессантами в коре головного мозга и в гиппокампе усиливается экспрессия BDNF [22]. В то же время блокирование активности BDNF c использованием ингибиторов ERK (внеклеточной митоген-активируемой киназы) или же ингибиторов рецепторов к тирозинкиназе позволяет нивелировать эффект антидепрессантов [8]. Таким образом, снижение экспрессии BDNF может служить объективным маркером нейрональной дисфункции, связанной с эмоциональными и когнитивными расстройствами.

В настоящем исследовании мы оценивали эффективность использования препарата адаптол в комплексной терапии пациентов с СДВНС и последствиями ЗЧМТ. Результаты скринингового обследования показали, что эти две гетерогенные группы больных, часто встречаемые в неврологической практике, объединяет наличие стойкого вегетативного, тревожного синдромов, а также снижения уровня обучаемости. Последний факт свидетельствует о значимости нарушений нейропластического потенциала головного мозга обследуемых больных, поскольку процесс обучения является одним из наиболее ярких проявлений способности нервной системы адаптироваться к изменяющимся условиям внешней среды. Кроме того, во всех исследуемых группах было выявлено снижение уровня BDNF в плазме крови пациентов, что свидетельствовало о значимой дезинтеграции нейропластических процессов в головном мозге больных с СДВНС и последствиями ЗЧМТ. Данное обстоятельство можно считать косвенным научным подтверждением одного из библейских постулатов: «Уныние (в медицинском понимании – депрессия) один из семи смертных грехов» потому, что депрессия приводит к снижению BDNF, а это, свою очередь, снижает защитные свойства мозга и ускоряет его старение и гибель.

Использование адаптола в комплексной терапии пациентов обеих групп достоверно уменьшало выраженность вегетативных расстройств и тревоги, а также увеличивало интеллектуальную продуктивность. Кроме того, прием адаптола статистически значимо повышал продукцию BDNF в головном мозге испытуемых. Эти эффекты отмечались после 30 суток лечения и имели зависимость от дозы принимаемого препарата – более выраженные позитивные изменения отмечались у пациентов, использующих адаптол в суточной дозе 3000 мг. Кроме того, получены нейровизуализационные данные, позволяющие предположить увеличение объема гиппокампа у пациентов с СДВНС и длительно протекающей тревогой после приема адаптола, однако этот факт требует дальнейшего подтверждения. Доказательство наличия сильной прямой, статистически значимой связи между повышением концентрации в плазме крови BDNF и уменьшением выраженности тревоги, а также увеличением интегрального значения опросника КОТ в обследуемых группах больных по сравнению с исходными параметрами, свидетельствует о том, что в основе позитивного действия адаптола лежит модуляция нейропластичности за счет одного из наиболее эффективных путей – усиления экспрессии BDNF.

Выводы. Использование адаптола в комплексном лечении пациентов с СДВНС и последствиями ЗЧМТ способствует достоверному уменьшению выраженности тревоги, вегетативных расстройств, а также улучшению интеллектуальных процессов, реализуемых за счет усиления продукции BDNF. Препарат обладает хорошей переносимостью, даже в высоких дозах. Важной особенностью адаптола является отсутствие выраженного седативного эффекта, что выгодно отличает его от других лекарственных средств, оказывающих схожий терапевтическое действие. Исследование концентрации BDNF в плазме крове пациентов является адекватным инструментом для оценки активности нейропластических изменений и может использоваться для контроля эффективности лечения больных психоневрологического профиля.

Полученные данные открывают широкие перспективы для использования адаптола в лечение многих неврологических заболеваний, требующих стимуляции нейропластичности. Это не только эмоциональные и вегетативные расстройства, но и нейродегенеративные заболевания, а также сосудистые и травматические поражения нервной системы. Для уточнения фармакологического действия адаптола, а также для разработки научно обоснованных методических рекомендаций по включению его в комплексную терапию пациентов с гетерогенной неврологической патологией, целесообразно проведение дальнейших экспериментальных и клинических исследований.

Список литературы.

1. Топическая диагностика заболеваний и травм нервной системы: Учебное пособие / Под ред. М.М. Одинака. – 4-е изд., перераб. и доп. – М.: ООО “Медицинское информационное агентство”, 2010. – 232 с.

2. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований, 2-е изд., доп. – СПб.: ВМедА. - 2005 – 292 с.

3. Alvarez-Buylla A., Garcia-Verdugo J.M. Neurogenesis in adult subventricular zone // J. Neurosci. – 2002. – Vol. 22. – P. 629–634.

4. Banasr M. et al. Chronic unpredictable stress decreases cell proliferation in the cerebral cortex of the adult rat // Biol. Psychiatry. – 2007. – Vol. 62 (5). – P. 496–504.

5. Barde Y.A., Edgar D., Thoenen H. New neurotrophic factors // Annu. Rev. Physiol. – 1985. – Vol. 45. – P. 601-612.

6. Castren E. et al. Role of neurotrophic factors in depression // Curr. Opin. Pharmacol. – 2007. – Vol. 7 (1). – P. 18–21.

7. Castren E. Is mood chemistry? // Nat. Rev. Neurosci. – 2005. – Vol. 6. – P. 241–246.

8. Castren E., Rantamaki T. The role of BDNF and its receptors in depression and antidepressant drug action: reactivation of developmental plasticity // Dev. Neurobiol. – 2010. – Vol. 70. – P. 289–297.

9. Chen C.H., Lennox B., Jacob R. et al. Explicit and implicit facial affect recognition in manic and depressed states of bipolar disorder: a functional magnetic resonance imaging study // Biol. Psychiatry. – 2006. – Vol. 59. – P. 31–39.

10. Fujimura H., Altar C., Chen R. et al. Brain-derived neurotrophic factor is stored in human platelets and released by agonist stimulation // Thromb. Haemost. – 2002. – V. 87. – P. 728-734.

11. Groves J.O. Is it time to reassess the BDNF hypothesis of depression? // Mol. Psychiatry. – 2007. – Vol. 12 (12). – P. 1079–1088.

12. Jovanovic J.N., Czernik A.J., Fienberg A.A. et al. Synapsins as mediators of BDNF-enhanced neurotransmitter release // Nat. Neurosci. – 2000. – Vol. 3. – P. 323–329.

13. Karege F., Perrez G., Bondolfi G. et al. (2002): Decreased serum brain-derived neurotrophic factor levels in major depressed patients // Psychiatry Res. - 2002. – Vol. 109. – P. 143–148.

14. Kauer-Santanna M., Yatham L.N., Tramontina J. et al. Emotional memory in bipolar disorder // Br. J. Psychiatry. – 2008. – Vol. 192. – P. 458–463.

15. Kuipers S.D., Bramham C.R. Brain-derived neurotrophic factor mechanisms and function in adult synaptic plasticity: new insights and implications for therapy // Curr. Opin. Drug Discov. Devel. – 2006. – Vol. 9. – P. 580–586.

16. Leibrock J., Lottspeich F., Hohn A. et al. Molecular cloning and expression of brain-derived neurotrophic factor // Nature. – 1989. – Vol. 34 (1). – P. 149-152.

17. Lesch K.P., Bengel D., Heils A., et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region // Science. – 1996. – Vol. 274. – P. 1527–1531.

18. Liston C. et al. Stress-induced alterations in prefrontal cortical dendritic morphology predict selective impairments in perceptual attentional set-shifting // J. Neurosci. – 2006. – Vol. 26 (30). – P. 7870–7874.

19. Martinowich K., Manji H., Lu B. New insights into BDNF function in depression and anxiety // Nat. Neurosci. – 2007. – Vol. 10. – P. 1089–1093.

20. Pearse A.G. The common peptides and the cytochemistry of their cells of origin // Basic Appl. Histochem. – 1980. – V. 24. – P. 63-73.

21. Robinson R.C., Radziejewski C., Stuart D.l., Jones E.Y. Structure of the brain-derived neurotrophic factorheurotrophin 3 heterodimer // Biochemistry. – 1995. – Vol. 34. – P. 4139-4146.

22. Schmidt H.D., Banasr M., Duman R.S. Future Antidepressant Targets: Neurotrophic Factors and Related Signaling Cascades // Drug Discov. Today Ther. Strateg. – 2008. –Vol. 5. – P. 151-156.

23. Waterhouse E.G., Xu B. New insights into the role of brain-derived neurotrophic factor in synaptic plasticity // Mol. Cell Neurosci. – 2009. – Vol. 42. – P. 81–89.