ЦЕНТР ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ
при клинике нервных болезней
Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова
(812) 932-96-03
  info@honestmed.ru
  СПб, ул. Академика Лебедева, д. 37, корп. 2

C.А. Живолупов, И.Н. Самарцев, Ф. А. Сыроежкин

Современная концепция нейропластичности (теоретические аспекты и практическая значимость).

Резюме. Нейропластичность – один из фундаментальных биологических механизмов, обеспечивающих весь комплекс приспособительных реакций организма на изменения внешней и внутренней среды. Интенсивность нейропластичности определяется морфо-функциональной активностью глио-нейро-синаптических сетей, способных трансформироваться под воздействием сенсорной импульсации. Изучение основных закономерностей нейропластичности позволяет расширить наши представления о патогенезе нервных болезней и усовершенствовать существующую терапевтическую доктрину, направленную на оптимизацию восстановления утраченных функций и улучшения качества жизни пациентов с заболеваниями и травмами нервной системы.

Ключевые слова: нейропластичность, аксон, синапс, проводимость.

S.A. Zhivolupov, I.N. Samartsev, F.A. Syroezhkin

Contemporary conception of neuroplasticity (theoretical aspects and practical significance)

Abstract. Neuroplasticity is one of the fundamental biological mechanisms that provides all the complex of adaptive reactions to external and internal changes. The intensity of neuroplasticity is defined by morphofunctional activity of glio-neuro-synaptic networks that could be modified under the influence of sensory input. Studying the consistent pattern underlying neuroplasticity could expand our conception of neurological disorders and improve contemporary therapeutic doctrine that serves to optimize the restoration of the lost functions and improve the quality of life among patients suffering from the injuries and diseases of nervous system.

Key words: neuroplasticity, axon, synapse, conductivity.

На протяжении многих десятилетий практическая неврология была «скована» псевдонаучной догмой – «нервные клетки не восстанавливаются» и представлением о «статичности» функциональной организации центральной нервной системы (ЦНС), которое опиралось на анатомо-клиническую корреляцию, наблюдающуюся у пациентов с повреждением мозговой ткани [29]. Однако в 1998 году шведские ученые впервые в опытах на мышах обнаружили доказательства того, что новые нейроны продолжают появляться на протяжении всей жизни организма, по крайней мере, в гиппокампе – структуре мозга, отвечающей за память и обучение. А результаты постсмертного радионуклидного исследования образцов гиппокампа 55 людей, показали, что, как минимум, треть клеток гиппокампа регулярно обновляется. При этом ежедневно в этой области рождается примерно 1400 новых нейронов, и процесс этот происходит до самой смерти человека [75].

Данное обстоятельство как нельзя лучше объясняет положительные результаты лечения пациентов с обширными инсультами головного мозга кортикальной и субкортикальной локализации и является краеугольным камнем концепции нейропластичности [3, 5, 6], которая представляет собой совокупность различных процессов ремоделирования нейроно-глиального комплекса (реорганизация корковых полей, рекрутинг, синаптогенез, нейроногенез, спрутинг), направленных на оптимизацию функционирования нейрональных сетей [29], и имеет 2 профиля.

I. Адаптивный профиль, играющий главную роль в следующий процессах:

• филогенез;

• онтогенез – формирование новых синаптических связей при обучении, а также поддержание функционирования уже существующих нейрональных сетей: т. н. “первичная (естественная) нейропластичность” [30];

• восстановление утраченных функций после повреждения структур периферической или центральной нервной системы: т. н. “посттравматическая/постинсультная нейропластичность” [80] и “гомеостатическая нейропластичность” [78];

II. Маладаптивный профиль, который лежит в основе развития некоторых патологических состояний (хронические болевые синдромы, эпилепсия и др.(рис. 1) [10]).

Рис. 1. Картирование головного мозга у пациентов с хронической болью (фантомный болевой синдром, хроническая головная боль напряжения (ГБН), хроническая люмбалгия и мигрень). Во всех группах больных выявлено значительное снижение объема серого вещества в определенных зонах головного мозга по сравнению со здоровыми людьми (выделено желтым). Указанные изменения свидетельствуют о наличии у пациентов с хронической болью не только первичной, но и вторичной транснейрональной дегенерации как результата длительной патологической афферентной импульсации (маладаптивная нейропластинчость).

Доказательством очевидности нейропластичности является множество экспериментов, проведенных на животных за последние 20 лет, которые показали, что морфо-функциональная организация нейрональных структур коры головного мозга может быть подвержена модуляции в процессе обучения, а также при повреждениях периферической нервной системы (ПНС) или ЦНС [2].

Ремоделирование структуры соматосенсорных проекционных зон в коре головного мозга была изучена при периферической сенсорной депривации, такой как деафферентация при местной анестезии, травмах периферических нервов, ампутации конечностей [2, 52]. При этом проекционная область коры головного мозга, соответствующая «денервированному» кожному рецептивному полю, становилась восприимчивой для сенсорной импульсации из прилежащих дерматомов – феномен расширения корковых полей (рис. 2).

Рис. 2. Реорганизация соматосенсорных проекционных зон в коре головного мозга при пересечении периферических нервов.

Причем если данный процесс является острым (происходит в течение минут), то в его основе, по всей вероятности, лежит активация “молчащих” внутрикорковых связей. Указанная реорганизация корковых полей может быть: обратимой, сохраняющейся в течение часа, что ставит под вопрос ее адаптационную ценность; и устойчивой за счет процесса ремоделирования нейрональных структур в последующие месяцы [68]. Сходные изменения наблюдаются в первичной моторной зоне коры головного мозга (М1) при травматической аксонотомии [8, 73].

Повреждения коры головного мозга в области первичной проекционной соматосенсорной зоны приводит к перераспределению утраченных корковых представительств, как в близлежащие, так и в отдаленные корковые поля. Так, было установлено, что у обезьян после церебрального инсульта с захватом зоны 3b, восстановление центральной проекции, соответствующей кончикам пальцев верхних конечностей, имеющих большое значение в поведенческих реакциях, происходило в новом месте зоны 3b. Более того, у обезьян, которые приобрели в процессе тренировок определенные сенсомоторные навыки, было выявлено расширение коркового представительства пальцев верхних конечностей за счет зоны 1, а также появление проекции кожной чувствительности с области кончиков пальцев в зоне 3а – в тех зонах, которые до этого момента отвечали лишь за проприоцептивные стимулы [81]. Эти данные подтверждают наличие постинсультной нейропластичности, которая стимулируется в процессе реабилитации [6].

Сходные преобразовательные процессы наблюдаются при повреждении двигательных центров: после формирования очага инсульта в зоне М1 коры головного мозга, отвечающей у обезьян за кисть, вскоре было выявлено появление моторного представительства этой области в зоне проекции локтя и плеча [70]. Особая роль вновь образованного представительства зоны М1 в локомоции была доказана путем ее обратимой инактивации с использованием GABA-агониста мусцимола: возникало резкое угнетение целенаправленных движений в противоположной кисти; при этом в ипсилатеральной кисти изменений двигательного стереотипа не наблюдалось [70]. В то же самое время, при инактивации премоторной зоны и обеих дополнительных моторных областей коры ипсилатерально повреждению какого-либо изменения паттерна движений не происходило [46].

Аналогичные нейропластические процессы выявлены при обучении животных двигательным навыкам. При этом происходило расширение области коркового представительства задействованных мышц [55]. Установлено, что после повреждения зоны М1 (например, в результате инсульта) некоторые реабилитационные приемы, такие как выполнение активных движений “с сопротивлением”, способны реорганизовать нейроглиальные ансамбли интактной коры, прилежащей к очагу, что, возможно, играет важную роль в восстановлении двигательных функций за счет активизации структур неповрежденной коры (феномен, получивший название “рекрутинг”) [55]. Недавние исследования на здоровых добровольцах показали, что в головном мозге существуют множественные представительства одних и тех же мышечных групп иерархическим образом организованные и перекрывающие друг друга в пределах первичной сенсомоторной области коры [31]. Так, в соответствие с анатомическими, нейрохимическими и функциональными критериями область М1 разделена на два поля (переднее 4 и заднее 4). Установлено, что заднее поле задействовано в большей степени при выполнения тонких движений [24]. Отдельные участки в пределах области М1 отвечают за функцию конкретных мышц, в то время как другие координируют работу различных мышечных групп в процессе поддержании определенных поз и выполнении более сложных движений, в особенности требующих участия обеих рук. Таким образом, центральное представительство мышц и, соответственно, движений организовано в коре головного мозга по мозаичному принципу, что облегчает нейрональные перестройки в области М1 при обучении [11].

Современная концепция нейропластичности включает несколько гипотез, затрагивающих различные уровни организации нервной системы. Процесс “первичной (естественной) нейропластичности” происходит на нескольких этапах развития организма:

(а) в период цито- и гистогенеза в ходе пролиферации и специализации дендритов и аксонов;

(б) в период клеточной миграции, дифференцировки и синаптогенеза;

(в) на этапе формирования «зрелых» нейрональных сетей, что сопровождается апоптозом, аксональной регрессией, деградацией клеток и синапсов (рис. 3).

Рис. 3. Нейропластические изменения в период развития нервной системы.

Последний этап позволяет “расформировать” невостребованные нейронные ассоциации, повышая специфичность и эффективность каждой действую-щей нейрональной цепи в отдельности, особенно, в соответствие с концепцией Хэбба [29], при обучении, основанном на повторении [1].

Стержневым компонентом нейропластичности является синапс, который представляет собой не “статическое”, а “динамическое” образование, являющееся главным действующим вектором функциональных изменений на макроскопическом уровне [23]. В соответствие с правилом Хэбба [29], утверждающим, что в основе обучения и запоминания при повторении заданий лежит изменение синаптической активности одновременно задействованных нейронов было показано, что при овладевании моторным навыкам посредством долговременной потенциации происходит активация горизонтальных связей в зоне М1, контралатеральной по отношению к тренируемой конечности [63]. При этом основу “гомеостатической” нейропластичности, наиважнейшей в регуляции процесса пластичности по Хэббу [29], составляют механизмы синаптической стабилизации, реализуемые посредством регуляции активности рецепторов альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовой кислоты (АМРА) [38, 79]. В процессе обучения нейропластические изменения кортикальных рецептивных полей сопровождаются реорганизацией работы синапсов, что, предположительно, лежит в основе ремоделирования нейрональных сетей.

Морфологические изменения синаптических структур могут быть также вызваны повреждением головного мозга. Ранние структурные преобразования (количество, размер и форма дендритов) были обнаружены через некоторое время после повреждения головного мозга, что связано, по всей вероятности, с синтезом новых протеинов, а также с действием ряда факторов роста и нейротрофинов [58]. Как отдельный механизм “гомеостатической” нейропластичности была выделена роль AMPA-рецепторов и интегринов в закреплении произошедших морфологических изменений [6, 9].

Установлено, что некоторые синапсы способны к регуляции своей собст-венной активности – явление, получившее название “метанейропластичность” [22], при этом повторная стимуляция пресинаптической мембраны способствует усилению (или уменьшению) влияния на постсинаптический нейрон [50]. Этот процесс позволяет осуществлять регулирование траффика сенсомоторной импульсации в нейрональных системах и объяснить следующие феномены:

• долговременная потенциация (ДП), т.е. длительное повышение си-наптической активности после кратковременной интенсивной стимуляции; в некоторых случаях такая стимуляция вызывает резкое усиление синаптической активности с последующим быстрым снижением до исходного уровня – этот механизм, который был обнаружен в гиппокампе и смоделирован также в зоне М1, играет важнейшую роль в обучении и запоминании [5];

• долговременная депрессия (ДД) (противоположный процесс) – лежит в основе когнитивных нарушений и диашиза при черепно-мозговых травмах и острых нарушениях мозгового кровообращения. Термин “диашиз”, употребляется для описания процессов, лежащих в основе функциональных нарушений, происходящих непосредственно после повреждения головного мозга. Под ним подразумевается совокупность электрофизиологических, метаболических и гемодинамическиех изменений структур, расположенных на отдалении от места локального поражения [19]. Последующее разрешение этого состояния может быть этапом спонтанного восстановления [3].

В связи с этим нейропластичность можно представить, как изменение биоэлектрической активности изолированных нервных клеток и синаптических связей в системе взаимодействующих центров. При этом одним из важнейших параметров, лежащих в основе оптимального моделирования нейрональных сетей, является синхронная активизация их определенных составляющих [42]. Например, для достижения значимой реорганизации структуры первичного коркового представительства слухового анализатора необходима абсолютная синхронность между временными параметрами переменной электростимуляции базальных ганглиев и звуковыми стимулами [37]. Более того динамическая организация значимых зон с множеством представительств одной и той же функции в разных участках определенной области (“функциональные излишки”) позволяет компенсировать нарушение функции у пациентов при инсульте в стратегическую зону головного мозга. Это происходит за счет феномена локальной гипервозбудимости, способствующей активизации соседних “запасных” участков [11, 48]. При обширных некротических очагах процесс восстановления функций лишь за счет активизации “запасных” представительств будет недостаточным. Поэтому возможно вовлечение других зон конкретной функциональной сети: во-первых, расположенных вокруг очага повреждения, а, во-вторых – отдаленных зон ипсилатерального полушария [62]. Также вероятна активизация функционально гомологичных структур противоположной гемисферы [6, 21]. В том случае, когда ишемический очаг захватывает множество значимых центров внутри функциональной сети, возможна активизация структур изначально не связанных с данной конкретной функцией - “перекрестно-модальная нейропластичность” [41]. Так, пациенты с врожденной слепотой обладают повышенной слуховой пространственной ориентировкой вследствие дополнительной активизации участков зрительной коры при звуковой стимуляции [64, 65]. В то же время у пациентов с врожденной глухотой при раздражении зрительного анализатора активизируется слуховая зона коры [21, 38]. Как у слепых [71], так и у глухих [44, 68] больных отмечается повышенная тактильная чувствительность с возбуждением соответственно зрительной или слуховой коры при выполнении соматосенсорных заданий (рис. 4).

Рис. 4. ТМС-картирование головного мозга пациентов со слепотой выявляет активизацию коры затылочной доли, включая первичную зрительную зону, при выполнении тактильных заданий (Z-величина – уровень активности).

Также, была выявлена тесная взаимосвязь между сенсорной депривацией и когнитивными функциями, возникающая, по всей вероятности, вследствие наличия обширных функциональных связей в головном мозге [54, 79]. Другим открытием, подтверждающим функционально адаптивную ценность сенсорного замещения, было выявление снижения тактильной чувствительности при транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) области зрительной коры у слепых пациентов, в то время как у здоровых волонтеров контрольной группы такого феномена не отмечалось [3, 11, 12]. Подобные сведения могут помочь прогнозировать успех применения сенсорных имплантов: наименее эффективным будет использование кохлеарных имплантов у глухих пациентов с развитой перекрестно-модальной нейропластичностью [43], так как в этом случае возможен рекрутинг значительных участков слуховой коры в функциональные сети анализаторов другой модальности.

Одним из наиболее важных параметров рассмотренной мозаичной структуры является ее временные характеристики. Многочисленные электрофизиологические исследования показали изменение активности изолированных нейронов сенсомоторной коры после обучения, а также изменения осцилляции нейрональной активности в этой же области при выполнении двигательных упражнений [72]. Наблюдаемые осцилляторные феномены могут отражать синхронную активность нейронов коры, а также, возможно, способствуют модификации нейрональных ансамблей, вовлеченных в двигательный акт посредством модуляции взаимоотношений между их временными параметрами [13]. Так, в основе речевых и когнитивных процессов лежат пространственно-временные взаимоотношения параллельно функционирующих кортико-кортикальных и кортико-субкортикальных нейрональных сетей: в них происходит одновременная или же последовательная активизация мозаичных иерархически организованных областей, функциональная значимость которых крайне вариабельна и индивидуальна [51]. При выполнении функциональных нейровизуализационных исследований головного мозга в период обучения двигательным навыкам была выявлена активизация зон, расположенных в непосредственной близости от основной моторной области [8] – факт, свидетельствующий о рекрутинге прилежащих к двигательной коре участков, способствующий облегчению процесса обучения. Подобный феномен может быть кратко- или долговременным. Эти наблюдения подтверждают более сложную роль первичной сенсомоторной области, чем просто контроль над движениями, а именно – обучение моторным навыкам, создание внутренних образов.

Стабильность работы корковых нейрональных сетей головного мозга, связанных между собой динамическими функциональными связями, поддерживается работой ингибиторных вставочных GABA-нейронов. В нормальных условиях эти нейроны блокируют горизонтальные связи, в особенности между пирамидными клетками. Однако во время сенсорной депривации или обучения ингибирование подавляется, и внутрикорковые связи становятся функционально активными, что лежит в основе кратковременных нейропластических изменений. Этому процессу также способствуют особенности таламо-кортикальных связей и механизмов, лежащих в основе быстрого изменения уровня возбудимости нейронов и синапсов при модуляции GABA-ингибирования [47]. Кроме этого одну из ведущих ролей в модуляции нейрональной активности играет нейроглия, поскольку глиальные клетки способны обмениваться между собой информацией с помощью потока межклеточного кальция, щелевых контактов, а также посредством химических мессенджеров. Благодаря анатомическому расположению между синапсами и сосудами, астроциты представляют собой важнейшее составляющее нейроваскулярного барьера, регулирующего энергетический метаболизм мозга. За счет высвобождения нейротрансмиттеров и других внеклеточных сигнальных молекул, глия способна регулировать возбудимость нейронов, а также модулировать активность синаптической передачи в нейрональных сетях в целом (рис. 5) [20].

Рис. 5. Роль глиальных клеток в модуляции нейропластических изменений головного мозга: А). Регуляция апоптоза в онтогенезе. Б). Регуляция нейроногенеза; фагоцитоз нефункционирующих нейронов. В). Контроль “синаптического гомеостаза”: модулирование активности синапсов, сокращение числа пресинпатических терминалей и дендритических шипиков для повышения эффективности нейросети, удаления избыточных связей (т.н. “прунинг”) Г). Маладаптивная нейропластичность. Ядром патогенеза некоторых психо-неврологических заболеваний, таких как синдром Ретта, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), лежит нарушение функции глиальных клеток.

В период развития головного мозга глиальные клетки играют одну из решающих ролей в координации нейрональной миграции из суправентрикулярной зоны в кору. Глиальные клетки фенотипически сильно отличаются друг от друга, поскольку их строение претерпевает значительные изменения во время миграции, специализации и дегенерации нейронов, что происходит иногда достаточно быстро (в течение нескольких часов) как в физиологических условиях, так и после повреждения мозговой ткани [11, 14, 15].

Нейропластичность подразумевает также изменения активности вторичных структур сенсомоторной системы, таких как дополнительная моторная область, латеральная премоторная зона коры, поясная извилина, мозжечок, таламус, островковая и задняя париетальная зона коры. Изменения нейрональных связей в пределах всей функциональной сети также относятся к проявлениям нейропластичности – это было выявлено при оценке соотношения активности между отдаленными областями, регулирующими сенсомоторную функцию [3].

Стратегическим резервом нейропластичности является нейроногенез, который происходит в области обонятельной луковицы [25], зубчатой борозды и даже в неокортексе [26]. In vitro нейроногенез наблюдался при использовании полипотентных клеток-предшественниц, полученных из коры височной доли, гиппокампа и субкортикального белого вещества у человека больного эпилепсией [57]. Эти новые нейроны посредством модуляции нейросинаптических связей, возникновения новых контактов и формирования нейрональных сетей, возможно, играют определенную роль в ходе обучения и запоминания. В процессе посттравматической нейропластичности также возможен нейроногенез. После повреждения коры головного мозга у взрослых мышей in situ в области неокортеса – там, где в обычных условиях не происходит нейроногенеза – образуются клетки-предшественницы нейронов [49]. Сотрудники Лундского университета (Lund University) применили метод клеточного репрограммирования с целью превращения имплантированных в мозг крыс генетически модифицированных астроцитов и фибробластов в нейроны. Кроме того, исследователям удалось добиться преобразования в нейроны и собственных глиальных клеток подопытных мышей [77]. Таким образом, существует возможность использовать эндогенные полипотентные клетки-предшественницы in situ для заместительной терапии нейронов, поврежденных при травме головного мозга [3, 28]. В экспериментах на животных и in vitro на нейрональном уровне был выявлен спрутинг аксонов и дендритов, а также неосинаптогенез [2, 27].

В настоящее время изучается совокупное влияние некоторых факторов на процесс нейропластичности, таких как нейротрофины, генная экспрессия [33], окружающая среда, стресс и физическая нагрузка [13]. Одним из результатов подобного влияния является изменение социального поведения человека, что также является объектом изучения ряда исследователей [33]. Например, в случаях, когда при инсультах происходит повреждение не только первичных проекционных, но и унимодальных ассоциативных зон, способных компенсировать возникшие нарушения, возможна активизация гетеромодальных ассоциативных полей, таких как дорсо-латеральный участок префронтальной или интрапариетальной коры [4, 10]. При этом в головном мозге не происходит фактического восстановления утраченных функций, а формируется когнитивная стратегия поведения по максимальной компенсации дефицитарного состояния [69].

Независимо от характера действующих на нервную систему факторов ультраструктурные изменения и нейроногенез приводят к макроскопическим морфологическим изменениям головного мозга, которые можно обнаружить с помощью морфометрических методов исследования, таких как, например, во-ксел-морфометрия. Так, размеры левой височной доли могут служить анатомическим маркером левополушарной специализации для языковых способностей [34]. Объем первичной моторной зоны, височной доли и передней части мозолистого тела увеличен у музыкантов (рис. 6) [74].

Рис. 6. Макроскопические изменения головного мозга у музыкантов.

Величина медиально-височных структур может коррелировать со способностью узнавания лиц, а размер гиппокампа увеличен у таксистов, что, по мнению ряда исследователей, связано с развитием способности к пространственно-временному ориентированию [48].

Более того, уплотнение белого вещества фронто-темпорального тракта обнаруживается в подавляющем большинстве у детей с левым доминантным полушарием, отвечающим за речь: это подтверждает факт этапного и асимметричного взросления в период детства [56]. В 1994 году Ринго и др. выдвинул теорию, объясняющую возникновение феномена латерализации функций в головном мозге человека [61]. Она основывалась на том утверждении, что с увеличением массы головного мозга возрастает расстояние между участками коры больших полушарий противоположных сторон (в особенности, принимая во внимание тот факт, что межполушарные комиссуральные волокна имеют достаточно извитую траекторию). Таким образом, создается естественное ограничение, препятствующее межполушарному взаимодействию и способствующее латерализации определенных функций. В ходе ряда исследований была выявлена асимметрия между объемами белого вещества правого и левого полушарий у взрослых, причем пропорционально речевой латерализации [59]. Это, в соответствие с теорией Ринго, подтверждает наличие расширенных внутриполушарных связей у людей с более латерализованными функциями.

Поскольку нейропластичность инициируется внешними и внутренними факторами, возможно определенное управление этим процессом. В частности, реабилитация больных после ЧМТ или ОНМК по своей сути представляющая повторное выполнение определенных заданий, позволяет стимулировать нейропластичность, что приводит в итоге к закреплению стереотипа одного движения и ингибированию другого.

Однако с помощью методов функциональной нейровизуализации было показано, что активация сенсомоторных областей коры головного мозга может быть вызвана только лишь наблюдением за каким-либо двигательным актом, его мысленным образом или же пассивным выполнением какого-либо движения [45]. У пациентов после инсульта сеансы тренировки способны расширить область представительства определенных мышечных групп в зоне М1 коры головного мозга, при этом наблюдается четкая корреляция с увеличением силы и объема моторных навыков [32, 45]. Достаточно перспективно использование метода выполнения активных движений “с сопротивлением”. Ежедневное 6 часовое проведении подобной процедуры расширяет границу моторной зоны коры. И наоборот, иммобилизация конечностей способна привести к уменьшению зоны ее коркового представительства [76]. Тем не менее, до настоящего времени существуют противоречия относительно времени начала проведения реабилитации после инсультов и травм головного мозга. Так, было показано, что активное назначение физиотерапевтических процедур в раннем периоде после травмы головного мозга прогностически ухудшает результат реабилитационных мероприятий [47].

Нет единого мнения и относительно лечения афазии. В ходе ряда исследований была показана эффективность речевой терапии, в то время как по результатам других – существенного улучшения от нее получено не было, что, возможно, отражает различие в интенсивности тренировок [15]. Отмечается, что лечение афазии эффективно при занятиях как минимум 1 час в день в течение 3 месяцев, при условии начала речевой терапии сразу же после эпизода церебрального инсульта (таким образом, минимум 90 часов занятий). При этом с помощью методов нейровизуализации, проведенных до и после курса занятий, было выявлено, что в коре головного мозга происходит структуризация речевой зоны, в особенности за счет реактивации зоны Брока и левой надкраевой извилины, а также возможна активизация областей правого недоминантного полушария [60]. В настоящее время для лечения афазии общепринята интенсивная, индивидуальная речевая терапия, специфическим образом адаптированная для каждого афатического синдрома.

Изучение влияния фармакологических препаратов на восстановление моторных функций головного мозга после инсульта и травматического повреждения показало, что модуляция движения может быть достигнута при использовании норэпинефрина, пароксетина, флуоксетина, нейромидина или лоразепама, т.е. веществ, влияющих на долговременную потенциацию. Некоторые из вышеперечисленных препаратов, например, нейромидин за счет способности блокировать калиевую проницаемость мембраны и временно ингибировать холинэстеразу обладают уникальным свойством многоуровневой нейропротекции холинэргических нейронов, что предупреждает нейродегенеративный процесс, вызванный «глутаматной агрессией» во время оксидантного стресса. Кроме этого нейромидин, в отличие от других декарственных средств, за счет влияния на невральную проводимость позволяет повысить интенсивность сенсорной импульсации, что позволяет дополнительно активизировать афферентные системы.

Ряд нейровизуализационных исследований с использованием ПЭТ показал эффективность использования амфетамина, бромокриптина и пирацетама в лечении речевых расстройств, как препаратов, способствующих реактивации структур левого полушария [3, 82].

ТМС – вызывает активизацию или же наоборот торможение (в зависимости от частоты стимуляции) определенных зон коры головного мозга за счет долговременной потенциации (рис. 7).

Рис. 7. Расширение зоны функциональной активности серого вещества головного мозга после низкочастотной (1 Гц) ТМС в течение 1 недели.

ТМС способна быстро и на продолжительное время активизировать зону М1. Подобная потенциация облегчает процесс обучения моторным навыкам и проведение реабилитации в целом. И, наоборот, у пациентов с дистонией по типу писчего спазма, например, повторная низкочастотная ТМС вызывает торможение зоны М1, что временно нормализует кортикальное представительство мышц руки в этой области [2].

ТМС способна также модулировать высшие корковые функции – облегчать обучение, узнавание визуальных образов, улучшать память, аналоговое мышление и принятие решений – т.е. позволяет реорганизовать нейрональные сети посредством модуляции их связей и может быть использована для нейро-когнитивной реабилитации [67]. В некоторых работах было предложено синхронизировать повторную ТМС и ЭЭГ ритм, в особенности относительно гамма-волн, с целью усиления связей внутри функциональных сетей [36]. Причем ТМС можно совмещать с различными реабилитационными процедурами или же фармакологическими препаратами для усиления влияния на нейропластичность. ТМС находит также свое применение в лечении других патологических состояний: депрессия, острая и хроническая боль, эпилепсия, тики и обсессивно-компульсивные влечения при болезни Туретта.

Длительная электростимуляция центральной области коры головного мозга с применением экстрадуральных электродов применяется для модуляции нейрональных функциональных сетей, в особенности при двигательных нарушениях и хронической боли [10]. Высокочастотная электрическая стимуляция глубоко расположенных ядер серого вещества головного мозга способна восстанавливать функцию кортикально-субкортикальных трактов, улучшая двигательную, а также когнитивную и поведенческую функции при болезни Паркинсона, дистонии, эссенциальном треморе. Более того, длительная стимуляция глубинных структур головного мозга применяется в случаях трудно курабельной кластерной головной боли, психиатрических заболеваний, в особенности компульсивно-обсессивных нарушений, а также при резистентной к лечению эпилепсии [11].

В недавних исследованиях было доказан факт функционального перераспределения корковых полей после оперативных вмешательств на головном мозге, возникающего в результате активизации латентных внутрикортикальных связей [16]. Этот процесс может носить длительный характер, приводя к ремоделированию функциональных связей в ипси- и контралатеральных гемисферах, что было выявлены при проведении пре- и постоперационных МРТ-исследований головного мозга [40]. Подобная компенсаторная реструктуризация, затрагивающая сенсомоторную и когнитивную функции, была выявлена при резекции первичных речевых, а также ассоциативных уни- и мультимодальных зон, например островковой зоны лобной доли, левой нижней фронтальной извилины, дорсолатеральной префронтальной коры или же задних височных областей [4].

Оперативные вмешательства запускают каскад компенсаторных механизмов, которые в итоге приводят к активизации латентных нейрональных сетей. Этот феномен лежит в основе проведения повторных хирургических операций, при которых становится возможным удаление больших объемов ткани без развития какого-либо значительного функционального дефицита. Например, известны случаи, когда пациентам в качестве первичного оперативного вмешательства выполнялась субтотальная резекция опухоли головного мозга, прорастающей в значимые проекционные центры коры. Несколько лет спустя опухоль рецидивировала и была произведена повторная операция с использованием интраоперационного функционального картирования, которое показало четкую реструктуризацию значимых проекционных центров (сенсорных, моторных и речевых). Таким образом, после первичной операции произошла активизация латентных прилежащих участков, которые взяли на себя функцию заинтересованных зон. Это позволило в дальнейшем выполнить тотальное иссечение опухолевой ткани без развития выраженного функционального дефицита [17]. Использование нейропластического потенциала головного мозга позволяет оптимизировать объем хирургического вмешательства в нейроонкологии – например, при операциях на, так называемых, “неоперабельных стратегически значимых зонах” с сохранением удовлетворительного качества жизни пациентов [4].

Тем не менее, успешная реализация нейропластичности возможно лишь при сохранности субкортикальных связей. Исследование инсультов головного мозга показало, что при поражениях белого вещества развивается стойких функциональный дефицит [53]. Поэтому в случаях операций в пределах значимых зон головного мозга представляется необходимым использование интраоперационной субкортикальной стимуляции для предупреждения развития последующих осложнений, которые всегда возможны, несмотря на наличие нейропластического потенциала.

Несмотря на то, что исследования по трансплантации клеток находились длительное время в фазе экспериментов над животными, результаты недавних работ позволяют использовать их и применительно к людям. Лучшим приме-ром этого служит улучшение когнитивной и двигательной функции после трансплантация фетальных нейробластов полосатого ядра головного мозга при болезни Гентингтона, реализующееся по результатам ПЭТ за счет восстановления стриато-кортикальных связей [7]. Также, хорошие результаты были получены после пересадки допаминергических нейронов при болезни Паркинсона, особенно в область скорлупы, при этом выраженность метаболических изменений коррелировала с количеством трансплантированной ткани [6].

Более того, для лечения постинсультных двигательных расстройств, возникающих при поражении базальных ганглиев, предлагается использовать трансплантацию культивированных человеческих нейронов. Установлено, что улучшение двигательной функции в этом случае отмечается у половины пациентов, а по результатам ПЭТ выявляется корреляция между клиническими данными и степенью изменения регионального метаболизма глюкозы [66].

Исследуется возможность трансплантации плюрипотентных стволовых клеток, в том числе клеток-предшественниц гемопоэза, способных в зависимости от условий дифференцироваться как в нейроны, так и в клетки глии. Использование стволовых клеток более предпочтительно при опухолях головного мозга или же после его травматического повреждения [39]. Считается, что для оптимального применения трансплантации клеток необходима дополнительная стимуляция аксонального роста, ингибирование факторов, играющих негативную роль в процессе регенерации (главным образом формирование глиальных рубцов), а также модуляция иммунного ответа [35].

Таким образом, в основе современных представлений о пространственно-временном функционировании головного мозга лежит концепция нейропластичности, а нервная система представляется структурой, состоящей из интерактивно распределенных морфологически и функционально динамических глио-нейро-синаптических сетей, способных к модуляции под воздействием внешних и внутренних стимулов. В состав каждой из них входят несколько стратегически важных или доминирующих центров, которые в зависимости от собственных пространственно-временных связей формируют клинический симптомокомплекс (например, при маладаптивной нейропластичности) или определяют поведенческие реакции. Стабилизация компенсаторно-восстановительного пространственно-временного контура биоэлектрической активности мозга осуществляется посредством гомеостатической нейропластичности, на базе которой развивается адаптивная нейропластичность.

Всестороннее изучение нейропластичности позволит управлять развитием нервной системы и, таким образом, интенсифицировать обучение и функциональное восстановление при повреждениях головного или спинного мозга. А знание патофизиологических механизмов (на макро- и микроскопическом уровне), лежащих в основе нейропластичности, позволит оптимизировать терапевтические подходы к научно-обоснованному формированию лечебных комплексов, направленных на увеличение продолжительности жизни, восстановление утраченных функций и улучшение качества жизни пациентов с заболеваниями и травмами нервной системы.

Список литературы.

1. Аведисова А.С. Нейропластичность и патогенез депрессии: новые данные // Психиатр. и психофармакотер. – 2004. – 6:6:312 – С. 314.

2. Живолупов С.А. Изменение нервной системы при травматических поражениях нервных стволов конечностей и сплетений (клинич. эксперим. и морфол. исслед.): автореф. дис. ...канд. мед. наук. – СПб.: ВМедА, 1988. – С. 45-65.

3. Одинак М.М. Нарушения невральной проводимости при травматических невропатиях (патогенез, клинические синдромы, диагностика и лечение) // Воен.-мед. журн. – 2008. – Т.329, №2. – С. 28-39.

4. Araque A. Dynamic signaling between astrocytes and neurons // Annu. Rev. Physiol. – 2001. – 63: 795 – P. 813.

5. Aroniadou V., Keller A. Mechanisms of LTP induction in rat motor cortex in vitro // Cereb. Cortex. – 1995. – Vol. 5. – P. 353-362.

6. Azari, N.P., Seitz, R.J. Brainp lasticity and recovery from stroke // American Scientist. – 2000. – Vol. 88, №5. – Р. 426-431.

7. Bachoud-Levi A., Remy P., Nguen J. et al. Motor and cognitive improvement in patients with Huntington disease patients // Brain. – 2004. – Vol. 127. – P. 65-72.

8. Bischoff-Grethe A., Goedert K., Willingham D. Neural substances of response-based sequence learning using fMRI // J. Neurosci. – 1994. – Vol. 14. – P. 3775-3790.

9. Calautti C. Functional neuroimaging and recovery of function following brain damage in adults // Handbook of Neuropsychology. – 2003. - 2nd Edition, Vol. 9. Elsevier. – P. 122.

10. Canavero S., Bonicalzi V. Therapeutic extradural cortical stimulation for central and neuropathic pain: a review // Clin. J. Pain. – 2002. – Vol. 18. – P. 48-55.

11. Chen R. Nervous system reorganization following injury // Neuroscience. – 2002. - Vol.111. - P. 761-773.

12. Cohen L., Celnik P., Pascual-Leone A. et al. Functional relevance of cross-modal plasticity in blind humans // Nature. – 1997. – Vol. 389. – P. 180-183.

13. Cotman C.V. Exercise: a behavioral intervention to enhance brain health and plasticity // Trends Neurosci. – 2002. – Vol. 25. – P. 295-301.

14. Dhandapani K. M. Astrocytes and brain function: implications for reproduction // Exp. Biol. Med. (Maywood). – 2003. –P. 253–260.

15. Doesborgh S. et al. Effects of semantic treatment on verbal communication and linguistic processing in aphasia after stroke: a randomized controlled trial // Stroke. – 2004. – Vol. 35. – P. 141-146.

16. Duffau H. Acute functional reorganisation of the human motor cortex during resection of central lesions: a study using intraoperative brain mapping // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2001. – Vol. 70. – P. 506-513.

17. Duffau H., Denvil D., Capelle L. Long term reshaping of language, sensory and motor maps after glioma resection: a new parameter to integrate in the surgical strategy. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2002. – Vol. 72. – P. 511-516.

18. Farr T.D. Quantitative and qualitative impairments in skilled reaching in the mouse after a focal motor cortex stroke // Stroke. – 2003. - Vol. 33. – P. 1869-1875.

19. Feeney D.M., Baron J.C. Diaschisis // Stroke. – 1986. – Vol. 17. – P. 817-830.

20. Fields R., Stevens-Graham B. New insights into neuron-glia communication // Science. – 2002. – Vol. 298. – P. 556-562.

21. Finney E., Fine I., Dobkines K. Visual stimuli activate auditory cortex in the deaf. // Nat. Neurosci. – 2001. – Vol. 2. – P. 1171-1173.

22. Fischer T. et al. Metaplasticity at identified inhibitory synapses in aplysia. // Nature. – 1997. – Vol. 389. – P.860-5.

23. Foeller E., Feldman D. Synaptic basis for developmental plasticity in somatosensory cortex // Curr. Opin. Neurobiol. – 2004. – Vol. 14. – P. 89-95.

24. Geyer S. et al. Two differrent areas within the primary motor cortex of man // Nature. – 1996. – Vol. 382. – P. 805-807.

25. Gould E., Gross C. Neurogenesis in adult mammals: some progress and problems // J. Neurosci. – 2002. – Vol. 22. – P.619-623.

26. Gould E. et al. Neurogenesis in the neocortex of adult primates // Science. – 1999. – Vol. 15. – P. 548-552.

27. GrandPre T. et al. Identification of the Nogo inhibitor of axon regeneration as a Reticulon protein // Nature. – 2000. – Vol. 403. – P. 439-444.

28. Johansen-Berg H. Correlation between motor improvements and altered fMRI activity after rehabilitative therapy // Brain. – 2002. – Vol. 125, №12. – P. 2731-2742.

29. Hebb D. The Organization of Behaviour // New York: Wiley. – 1949. – Р. 34-46.

30. Hertz-Pannier L. Brain plasticity during development: physiological bases and functional MRI approach // J. Neuroradiol. – 1999. – Vol. 26. – P. 866-874.

31. Hlustic P., Solodkin A., Gullapalli R. et al. Somatotopy in human primary motor and somatosensory hand representations revisited // Cereb. Cortex. – 2001. – Vol. 11. – P. 312-321.

32. Johansson B.B. Brain plasticity and stroke rehabilitation // Stroke. – 2000. - Vol. 31. – P. 223-230.

33. Johanson B.B. Environmental influence on gene expression and recovery from cerebral ischemia //Acta. Neurochir. Suppl/ (Wien). – 1999. – Vol. 73. – P. 51-55.

34. Josse G. et al. Left planum temporale: an anatomical marker of left hemisphere specialization for language comprehension // Brain. Res. Cogn. Brain. Res. – 2003. – Vol. 18. – P. 1-14.

35. Cairns K., Finklestein S. Growth factors and stem cells as treatment for stroke recovery // Phys. Med. Rehabil. Clin. N. Am. – 2003. – Vol. 14 (Suppl. 1). – P. 135-142.

36. Kaiser J. et al. Dynamics of gamma-band activity in human magnetoencephalogram during auditory pattern working memory // NeuroImage. – 2003. – Vol. 20. – P. 816-827.

37. Kilgard M.P. Merzenich M.M. Cortical map reorganization enabled by nucleus basalis activity // Science. – 1998. – Vol. 279. – P. 1714-1718.

38. Kolb B. Brain plasticity and behaviour. Current directions in psychological science. – 2003. – Vol. 12 (1). – P. 1-5.

39. Korbling M., Estrov Z. Adult stem cells for tissue repair – a new therapeutic concept // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 349. – P. 570-582.

40. Krainik A., Duffau H., Capelle L. et al. Role of the healthy hemisphere in recovery after resection of the supplementary motor area // Neurology. – 2004. – Vol. 62. – P. 1323-1332.

41. Kujala T., Alho K., Naatanen R. Cross-modal reorganization of human cortical functions // Trends Neurosci. – 2000. – Vol. 23. – P. 115-120.

42. Laubach M., Wessberg J., Nikolelis M.A. Cortical ensemble activity increasingly predicts behavior outcomes during learning of a motor task // Nature. – 2000. – Vol. 97. – P. 2259-2263.

43. Lee D.S., Lee J.S., Oh S.H. et al. Cross-modal plasticity and cochlear implants. // Nature. – 2001. – Vol. 409. – P. 149-50.

44. Levanen S., Jousmaki V., Hary R. Vibration-induced auditory-cortex activation in a congenitally deaf adult. // Curr. Biol. – 1998. – Vol. 8. – P. 869-72.

45. Liepert J., Graef S., Uhde I. et al. Training-induced changes of motor cortex representations in stroke patients. // Acta. Neurol. Scand. – 2000. – Vol. 101. – P. 321-6.

46. Liu Y., Rouiller E.M. Mechanisms of recovery of dexterity following unilateral lesion of the sensorimotor cortex in adult monkeys. // Exp. Brain. Res. – 1999. – Vol. 128. – P. 149-59.

47. Luppino G. The organization of the frontal motor cortex. / Luppino G., Rizzolatti, G. // News Physiol. Sci. – 2000. - Vol. 15. - P. 219-224.

48. Maguire E.A., Gadian D.G., Johnsrude I.S. et al. Navigation-related structural changes in the hippocampi of taxi drivers. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2000. – Vol. 97. – P. 4398-403.

49. Magavi S. S., Macklis J. D. Induction of neurogenesis in the neocortex of adult mice. // Nature. – 2000. – Vol. 405. – P. 951-5.

50. Martin S., Grimwood. Synaptic plasticity and memory: an evaluation of the hypothesis // Annu. Rev. Neurosci. – 2000. – Vol. 23. – P. 649-711.

51. McClelland J., Rogers T. The parallel distributed processing approach to semantic cognitio. // Nat. Rev. Nerosci. – 2003. – Vol. 4. – P. 310-322.

52. Merzenich M. Reorganization of cortical representations of the hand following alterations of skin inputs induced by nerve injury, skin island transfers and experience // J. Hand. Ther. – 1993. – Vol. 6. – P. 89-104.

53. Neaser M. et al. Severe nonfluency in aphasia. Role of the medial subcallosal fsciculus and other white matter pathways in recovery of spontaneous speech // Brain. – 1989. – Vol. 112. – P. 1-38.

54. Neville H., Bavelier. Human brain plasticity: evidence from sensory deprivation and altered language experience // Prog. Brain. Res. – 2002. – Vol. 138. – P. 177-78.

55. Nudo R.J. et al. Neural substrates for the effects of rehabilitative training on motor recovery after ischemic infarct // Science. – 1996. – Vol. 272. – P. 1791-1794.

56. Paus T. et al. Structural maturation of neural pathways in children and adolescents: in vivo study // Science. – 1999. – Vol. 283. – P. 1908-1911.

57. Pincus D. V. et al. In vitro neurogenesis by adult human epileptic temporal neocortex // Clin. Neurosurg. – 1997. – Vol. 44. – P. 17-25.

58. Poo M. Neurotrophins as synaptic modulators // Nat. Rev. Neurosci. – 2001. – Vol. 2. – P.24-32.

59. Pujol J. et al. The lateral asymmetry of the human brain studied by volumetric magnetic resonance imaging // NeuroImage. – 2002.- Vol. 17. – P. 670-679.

60. Pulvermuller F. et al. Constrained-induced therapy of chronic aphasia after stroke // Stroke. – 2001. – Vol. 32. – P. 1621-1626.

61. Ringo J.L. et al. Time is of the essence: a conjecture that hemispheric specialization arises from inter-hemispheric conduction delay // Cereb. Cortex. – 1994. – Vol. 4. – P. 331-343.

62. Rijntjes M., Weiler C. Recovery of motor and language abilities after stroke: the contribution of functional imaging // Prog. Neurobiol. – 2002. – Vol. 66. – P. 109-22.

63. Rioult-Pedotti M., Merzenich M. Learning-induced LTP in neocortex // Science. – 2000. – Vol. 290. – P. 533-536.

64. Roder B. et al. Speech processing activates visual cortex in congenitally blind humans // Eur. J. Neurosci. – 2002. – Vol. 16. – P. 930-936.

65. Roder B. et al. Improved auditory spatial tuning in blind humans // Nature. – 1999. – Vol. 400. – P. 162-166.

66. Roitberg B. Transplantation for stroke // Neurol. Res. – 2004. – Vol. 26. – P. 256-264.

67. Rossi S., Rossini P. TMS in cognitive plasticity and the potential for rehabilitation // Trends Cogn. Sci. – 2004. – Vol. 8. – P. 273-279.

68. Rossini P.M. Neuromagnetic integrated methods tracking human brain mechanisms of sensorimotor areas ‘plastic’ reorganisation // Brain Research Reviews. – 2000. – Vol. 33. – P. 131-154.

69. Rossini P., Dal Forno G. Integrated technology for evaluation of brain function and neural plasticity // Phys. Med. Rehabil. Clin. N. Am. – 2004. – Vol. 22. – P. 656-664.

70. Rouiller E.M. et al. Dexterity in adult monkeys following unilateral lesions of the sensorimotor cortex in adult monkeys // Exp. Brain. Res. – 1999. – Vol. 10. – P. 729-740.

71. Sadato N. et al. Activation of the primary visual cortex by Braille reading in blind subjects // Nature. – 1996. – Vol. 380. – P. 526-528.

72. Salenius S., Hari R. Synchronos cortical oscillatory activity during motor action // Curr. Opin. Neurobiol. – 2003. – Vol. 13. – P. 678-684.

73. Sanes J., Donoghue J. Plasticity and primary motory cortex // Ann. Rev. Neurosci. – 1998. – Vol. 21. – P. 141-86.

74. Sluming V. et al. Voxel-based morphometry reveals increased grey matter density in Broca’s area in male symphony orchestra musicians // NeuroImage. – 2002. – Vol. 17. – P. 1613-1622.

75. Spalding K.L. et al. Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans // Cell. – 2013. – Vol. 153, №6. – P. 1219-1227.

76. Sterr A. et al. Longer versus shorter daily constrained-induced movement therapy of chronic hemiparesis: an exploratory study // Arch. Phys. Med. Rehabil. – 2002. – Vol. 83. – P. 1374-1377.

77. Torper O. et. al. Generation of induced neurons via direct conversion in vivo // PNAS. – 2013. – Vol. 110, №17. – P. 7038–7043

78. Turrigano G., Nelson S. Homeostatic plasticity in the developing nervous system // Nat. Neurosci. Rev. – 2004. – Vol. 5. – P. 97-107.

79. Ward N.S. Neural correlates of motor recovery after stroke: a longitudinal fMRI study // Brain. – 2003. - Vol. 126, №11. - P. 2476-2496.

80. Xerri C. Post-lesional plasticity of somatosensory cortex maps: a review // C. R. Acad. Sci. III. – 1998. – Vol. 321. – P. 135-151.

81. Xerri C. et al. Plasticity of primary somatosensory cortex paralleling sensorimotor skill recovery from stroke in adult monkeys // J. Nerophysiol. – 1998. – Vol. 79. – P. 2119-2148.

82. Xerri C., Zennou-Azogui Y. Influence of the postlesion environment and chronic piracetam treatment on the organization of the somatotopic map of the primary somatosensory cortex after focal cortical injury // Neuroscience. – 2003. – Vol. 118. – P. 161-77.